越来越多的癌症患者正在接受一种有前景的称为CAR-T细胞疗法的新疗法。在这种疗法中，将患者自身的T细胞从体内取出，它们经过基因改造后更好地识别癌细胞。这些经过基因改造的T细胞随后被灌注回患者体内，在那里它们发起免疫反应以摧毁癌症。CAR-T细胞疗法挽救了血癌患者的生命，但是存在一个缺点：进入实体瘤的T细胞因遭受功能障碍而可能停止发挥作用。
    
          T细胞在遇到自身抗原或暴露于慢性感染或肿瘤微环境时就会出现功能障碍。T细胞的功能受组合共刺激信号的严格调控，负性共刺激信号在这种组合共刺激信号中占优势时导致T细胞功能障碍。然而，造成这种功能障碍的分子机制仍然是不清楚的。
    图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0979-8。 
          在一项新的研究中，中国清华大学的董晨（Chen Dong）课题组和中国第三军医大学的卞修武（Xiu-wu Bian）课题组通过在小鼠中使用一种体外T细胞耐受诱导系统，描述了耐受性T细胞在全基因组范围内的表观遗传特征和基因表达特征并证实这些耐受性T细胞不同于效应T细胞和调节性T细胞。值得注意的是，转录因子NR4A1在耐受性T细胞中高水平地稳定表达。相关研究结果于2019年2月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction”。
    
          NR4A1的过度表达抑制效应T细胞分化，然而NR4A1的缺失克服了T细胞的耐受性并增加效应功能，以及增强对肿瘤和慢性病毒的免疫力。从机制上讲，NR4A1优先被招募到转录因子AP-1的结合位点，在那里，它通过抑制AP-1的功能来抑制效应基因表达。NR4A1与AP-1的结合也促进组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化（H3K27ac），从而导致耐受相关基因激活。
    
          因此，这项研究确定NR4A1是诱导T细胞功能障碍的一个关键的通用调节因子，并且是开发肿瘤免疫疗法的一个潜在靶标。
    转自生物谷