科研创新 | 曾晓华教授团队发表研究成果，揭示Her2促进乳腺癌早期转移新机制，助力开发更精准诊疗方法改善患者预后
近日，重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心曾晓华团队在Cell Communication and Signaling（JCR1区，IF: 8.2）杂志上发表题为《Her2 promotes early dissemination of breast cancer by inhibiting the p38 pathway through the downregulation of MAP3K4》的研究成果，该文章深入剖析了Her2促进乳腺癌早期转移的机制。
研究背景：
乳腺癌严重威胁女性健康，转移是导致患者死亡的主要原因。以往认为转移发生在肿瘤晚期，但越来越多证据表明，癌细胞在疾病早期，甚至在原发肿瘤可检测前，就已扩散到远处器官，即早期转移。这一现象在Her2阳性乳腺癌中尤为突出，约2%-3%的导管原位癌（DCIS）患者在未形成原发肿瘤时就已出现转移，然而其具体机制却一直未完全明确。
研究方法：
体外通过蛋白质免疫印迹实验检测蛋白表达和磷酸化水平，Transwell实验评估细胞迁移和侵袭能力，3D细胞类器官培养观察细胞侵袭情况。体内通过构建异种移植瘤模型，观察肿瘤生长和转移情况，收集血液、骨髓和肺组织进行检测，量化早期播散的肿瘤细胞。
研究结果：
研究发现，在Her2阳性DCIS细胞和组织中，p38上游激酶MAP3K4表达下调。过表达Her2显著降低MCF - 10A和HMEC细胞中MAP3K4的mRNA和蛋白水平，抑制p38磷酸化，促进上皮 - 间质转化（EMT），增强细胞迁移和侵袭能力；恢复MAP3K4表达则可逆转这些变化。进一步研究发现，Her2通过下调转录因子HOXB13，抑制MAP3K4转录。在DCIS数据库中，HOXB13与MAP3K4表达呈显著正相关，过表达Her2抑制HOXB13表达，使用Her2抑制剂Lapatinib则上调HOXB13及MAP3K4表达。而且，HOXB13可直接结合MAP3K4启动子，激活其转录，突变关键结合位点会阻碍这一激活过程。动物实验证实，在MCF10DCIS.COM细胞构建的荷瘤小鼠模型中，过表达Her2促进癌细胞早期转移，而过表达MAP3K4或HOXB13可抑制该过程，敲低MAP3K4则恢复癌细胞转移能力。
图3.HOXB13直接结合到MAP3K4的启动子区域，进而调控MAP3K4的转录
研究结论：
该研究揭示了Her2通过下调HOXB13，抑制MAP3K4转录，进而抑制p38信号通路，促进乳腺癌早期转移的机制。这一发现为乳腺癌早期转移机制提供了新的见解，提示上调HOXB13、MAP3K4或激活p38信号通路可能成为预防Her2阳性乳腺癌早期转移的有效治疗策略，为开发更精准的诊断方法和靶向治疗药物奠定了理论基础，有望改善乳腺癌患者的预后。
第一作者：
王冠文
重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心主治医师，医学博士。博士毕业于南开大学肿瘤学专业，博士期间在美国Wake Forest Baptist Medical Center联合培养3年。主持国家自然科学基金青年项目1项，参与国家级、省部级课题数项，以第一作者、共同第一作者、共同作者发表SCI论文数篇，主要研究方向：HER2 阳性乳腺癌早期扩散与HER2阳性乳腺癌耐药机制。
文 萍
重庆大学医学院2022级临床医学硕士研究生，师从重庆大学附属肿瘤医院曾晓华教授，主要研究方向为乳腺癌恶性进展的机制研究。参与省部级、厅局级课题多项，发表SCI论文4篇，其中以第一或共同第一作者发表SCI论文2篇。重庆大学A等学业奖学金获得者。
通讯作者：
重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心主任、主任医师，医学博士、博士后、博士研究生导师。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员、中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员、中国抗癌协会肿瘤人工智能专业委员会委员、中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员、中国医师协会外科医师分会乳腺外科专家工作组专家委员、国家卫健委卫生发展研究中心乳腺癌单病种分级诊疗专病联盟专家组成员、重庆市医药生物技术协会副理事长、重庆市中西医结合学会乳腺疾病专业委员会主任委员、重庆市医药生物技术协会乳腺癌防治专业委员会主任委员、重庆市肿瘤医疗质量控制中心乳腺癌诊疗专家组组长、重庆大学附属肿瘤医院乳腺癌MDT多学科联合诊治组首席专家。担任《重庆医学杂志》《实用癌症杂志》《中国癌症防治杂志》编委会编委，先后获得国务院政府特殊津贴专家、重庆五一劳动奖章、第四批重庆市肿瘤外科学术技术带头人、重庆英才·创新领军人才、第四批重庆市有突出贡献的中青年专家、2019-2023年度重庆市卫生健康系统先进个人等荣誉。
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