人附睾蛋白4在妇科恶性肿瘤中的研究进展
人附睾蛋白4（human epididymis protein 4,HE4）是一种小分子分泌型糖蛋白,最早是1991年德国的Kirchhoff等人从人附睾上皮内发现的。作为一种新型的肿瘤标志物，HE4对卵巢癌和子宫内膜癌的早期诊断、疗效检测和预后评估具有重要价值。
一、HE4在组织中的表达
HE4主要分布于生殖系统上皮，如附睾、输精管上皮、输卵管上皮、曲细精管和子宫内膜。此外，在其他一些组织的导管和腺上皮也有表达（如支气管和腮腺）。而正常卵巢表面上皮中没有HE4表达。在肿瘤组织中，卵巢浆液性癌HE4表达水平最高，肺腺癌、鳞状细胞癌、子宫内膜癌次之，HE4在乳腺癌、胰腺癌、移行细胞癌也有中度至高度表达，而在结肠癌、肝癌、胃癌、前列腺癌中则多为低水平表达。
二、HE4在卵巢癌中的研究进展
1、HE4在卵巢癌中的表达
Wang等1999年开始报道HE4基因与卵巢癌相关[3]。同年，Schummer等用基因芯片筛查卵巢癌差异表达基因发现，与正常卵巢组织相比，HE4在卵巢癌组织中表达明显升高[4]。到2003年，Hellstrom等利用双盲实验研究发现，大多数卵巢癌患者血清HE4水平有明显的升高，证实了它是一个非常有诊断意义的肿瘤标志物[5]。DraPkin等报道，血清HE4在93%的卵巢浆液性癌、100%的卵巢子宫内膜样癌高表达，在卵巢透明细胞癌中仅有50%的阳性表达率，而在卵巢粘液性癌表达率较低，仅10%[6]。随后大量的国内外研究均证实HE4在卵巢癌中高表达，正常卵巢低表达，为其诊断价值提供了较好的应用前景。
2、HE4在卵巢癌诊断中的应用
Havrilesky等检测了200例卵巢癌患者和396例正常对照者血清HE4、CA125和其它几种肿瘤标志物水平，发现ROC曲线约登指数最大点时，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期卵巢癌病人HE4的敏感度均高于CA125和其它几种肿瘤标志物[7]。Moore等研究发现，单独应用血清HE4检测卵巢癌的敏感性为72.9%、特异性为95%，是早期卵巢癌诊断的最佳肿瘤标志物，组合标记物测定时，CA125和HE4联合检测敏感性最高，在此基础上在增加其它标志物，敏感性增幅极低。目前国内外研究均表明，HE4可作为卵巢癌诊断的独立生物学指标，其对早期卵巢癌的诊断价值优于CA125，两者联合检测可以提高卵巢癌的早期诊断率。此外，血清HE4浓度的变化与卵巢癌的临床分期、淋巴结转移密切相关，随着肿瘤分期增加，HE4的含量相应增高，淋巴结转移者的血清HE4明显高于未转移者。另有大量研究证明血清HE4浓度测定是鉴别卵巢良、恶性肿瘤的的良好指标，在卵巢良、恶性肿瘤的鉴别方面其假阳性率要低于CA125。
3、HE4与卵巢癌的疗效监测和预后判断
血清HE4浓度的变化与卵巢癌的转移复发和疗效有良好相关性。Havrilesky等对卵巢癌患者的血清样本进行了回顾性分析，研究显示所有复发患者中血清HE4的敏感性为100%，而血清CA125的敏感性为96%，其中56%患者的HE4水平升高比CA125提前6一69周，41%患者2组标志物升高时限基本相同，4%患者血清CA125水平升高更早一些。Allard等报道了最新的HE4临床研究结果，研究者将80例卵巢上皮性癌患者的临床状态分为好转、恶化及长期带瘤生存3类。纵向比较分析显示，78.8%患者CA125水平与临床状态相关，76.2%患者HE4水平与临床状态相关。这些研究提示：HE4可以作为卵巢恶性肿瘤术后随访的重要指标，同时也是临床上监测早期复发和预后判断的敏感指标。
三、HE4在子宫内膜癌中的研究进展
Galgano等应用寡核苷酸芯片mRNA杂交和组织芯片免疫组化检查了448个恶性肿瘤组织，发现其中16例子宫内膜癌组织中90%的HE4为阳性，并且与组织病理类型无关，这一发现提示HE4可能是子宫内膜癌的标志物[2]。Huhtinen等检测发现子宫内膜癌患者血清HE4中位数99.2pmol/L，明显高于健康对照。Moore等检测了171例子宫内膜癌患者的术前、术后血清HE4水平，发现健康对照组血清HE4中位数是35.4pmol/L，子宫内膜癌患者血清HE4中位数是71.5pmol/L，有显著性差异，此外，HE4对Ⅰ期患者的诊断敏感度也较CA125增高17.1%。国内马荣等比较了HE4与CA125检测对早期及不同病理亚型子宫内膜癌的病理价值，发现HE4检测在早期子宫内膜癌的诊断上较CA125更佳，且对子宫内膜浆液性乳头状腺癌的敏感性比对子宫内膜样腺癌更高。以上研究均表明HE4可以作为子宫内膜癌早期诊断的血清标志物。
四、展望
HE4作为妇科恶性肿瘤（卵巢癌和子宫内膜癌）的新兴肿瘤标志物，在疾病的早期诊断、复发监测、疗效观察、鉴别诊断及生物靶向治疗等方面可能具有良好的应用前景。由于目前还缺乏大样本临床研究，有必要从积极开展该方面的工作，进一步提高妇科恶性肿瘤的诊治水平。
