过去十年中，外周T细胞淋巴瘤（PTCLs）发病率不断增加，与诊断进步和人口老龄化有关。相较于其它类型淋巴瘤，PTCL的发生率仍较低，这使其诊断与治疗非常具有挑战性。Zing教授在Oncology杂志发文，概括地介绍了PTCL近年来在诊断、预后和治疗方面的新进展。
外周T细胞淋巴瘤概况
PTCL约占非霍奇金淋巴瘤10%-20%，超过20余种亚型，几乎均为侵袭性，预后不良。PTCLs在男性、高加索、50-60岁人群中发病率更高，血液系统恶性疾病、免疫功能紊乱、酗酒和吸烟是PTCLs的风险因素。根据临床表现，PTCL分为4种亚型：淋巴结型、结外型、白血病型和皮肤型。上述亚型的形态学、免疫组化表型、基因表达和临床结果不同，前三者对区分亚型有意义。
PTCL诊断后应风险分层，患者年龄、一般状态和并发症对治疗决定有影响。国际预后评分（IPI）主要用于侵袭性B细胞淋巴瘤风险评估，现也用于PTCL风险评估，与总生存（OS）相关。2004年Gallamini的 T细胞淋巴瘤预后评分（PIT）主要基于PTCL-NOS数据得出，尽管已做了调整，但仍有明显缺陷，无法对亚组进行风险评分。
PTCL预后通常较差，只有一半患者治疗后可获得完全缓解，复发很常见，因此自体干细胞移植（autoSCT）常用于初次缓解时。
PTCL-NOS
PTCL的淋巴结型主要见于欧洲和北美，PTCL-NOS是其最常见组织学类型，中位发病年龄60岁，男性为主，多数诊断时为进展期。PTCL-NOS并不是单一疾病，而是一组不能划入其它PTCLs的异质性疾病，基因表达确定PTCL-NOS有3种亚型：TBX21过表达、GATA3过表达、表达其它细胞毒基因。传统细胞遗传学检查少见再现性核型异常，目前正采用MicroRNA 分析探讨PTCL-NOS疾病特征。
一线治疗方案衍生于B细胞淋巴瘤治疗方案，CHOP±巩固放疗是最常使用的方案。CHOP基础上加用依托泊苷（CHOPE或剂量调整EPOCH）可使年龄较小患者获益，虽然OS无改善，但可改善无治疗间隔。在CHOP基础上加用阿仑单抗、地尼白介素或硼替佐米也可用于一线治疗。更强化方案，如hyper-CVAD和ACVBP，并不优于其它方案。由于PTCL-NOS的异质性和结果较差，尚无标准治疗，多数中心采用高剂量化疗巩固+autoSCT。
复发难治疾病的二线治疗方案见表1，其中囊括的药物并非均获FDA 批准治疗PTCL-NOS，欧洲药监局批准的药物更是寥寥无几。PTCL-NOS的5年OS率约为30%，IPI评分较高者OS更差。
表1 PTCL新药

滤泡T细胞淋巴瘤
最初分类是PTCL-NOS变体，与血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）在临床和形态上有相似之处，特点是表达滤泡辅助T细胞，2016WHO分类中作为独立分类存在，称为滤泡T细胞淋巴瘤（FTCL）。大部分患者诊断时为进展期，但部分疾病局限、症状轻微。
FTCL典型表现是单一淋巴样细胞浸润，淋巴瘤表达全T细胞标志，为CD4+辅助性T细胞表型（如PD1、CXCL13、BCL6、CD10和ICOS）。与AITL相似，半数肿瘤滤泡间CD20+ 免疫母B细胞有EBV（+），20%肿瘤携带t（5;9）（q33;q22），形成ITK-SYK融合，相对较为特异。FTCL很少见，预后评估极为困难，现有数据显示50%的患者2年内死亡。
AITL
AITL是第二常见PTCL，多发于欧洲和北美60-70岁人群。多数患者有淋巴结肿大、躯体症状和B症状，诊断时多为进展期，＞70%有骨髓浸润。AITL特征是肝脾大、异常免疫球蛋白、免疫功能受损和皮肤表现。诊断多源于免疫异常，自身免疫现象与肿瘤细胞相似于滤泡辅助性T细胞有关。
AITL的病理诊断有时很困难，因为存在EBV阳性非典型B细胞，与R-S细胞很相似。区别在于霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞较少，AITL微环境中含有反应性的小淋巴细胞、嗜酸细胞、浆细胞、上皮样细胞、免疫母细胞、组织细胞和滤泡树突细胞，滤泡树突细胞过度增生和高密度上皮小静脉是AITL的典型表现，FTCL多不具备上述特征，对鉴别诊断有帮助，但二者免疫组化和遗传学异常相似，说明细胞起源一致。 RHOA、TET2和DNMT3A突变见于大部分患者。
AITL一线治疗是含蒽环类的方案，与大部分T细胞淋巴瘤治疗相似，仅一半患者可获完全缓解，复发很常见。因此，采用高剂量化疗+ autoSCT用于化疗敏感患者的巩固治疗，获完全缓解者预后更好，但高剂量化疗+ autoSCT时机仍有争议。年老或体能状态不佳患者不应行强化治疗，虽然环孢素±强的松也有短期获益，但总体结果不乐观。难治性AITL与难治性PTCL-NOS相似，可能对新药治疗有反应，具体见上表１。
ALCL
ALCL，特别是ALK阳性亚型，多发于年轻人，中位年龄35岁。临床上，ALCL分为三种亚型：皮肤型、全身型和乳腺移植物相关型（BIA）。全身型患者通常有淋巴结肿大、IV期疾病和结外受累，骨髓、骨和肺是最常受累部位。虽然ALCL形态学变化较大，但大的极不规则细胞伴马蹄样核仁是其标志。CD30 和ALK表达是ALCL的特征性标志并决定了其不同预后。＞50%的ALCLs有ALK基因重排，最常发生的重排是t（2;5）（p23;q35），ALK阳性患者OS率高于ALK阴性患者，分别为70%和49%，但这种生存差异在＜40岁患者中不存在。ALK阴性ALCL中的预后标志是DUSP22和T63重排，分别与预后更优和预后更差相关。
CHOP样方案用于ALCL一线治疗，ALK阳性ALCL结果优于ALK阴性ALCL， autoSCT只适合复发患者，可考虑用于ALK阴性无DUSP22 重排患者。为了在一线获得持续治疗反应，有研究探讨了新药联合治疗，如抗CD30藕合物brentuximab vedotin和克唑替尼（ALK抑制剂）与CHOP联合，靶向药物也用于挽救性治疗。
BIA-ALCL
乳腺假体与ALCL的相关性已明确，BIA-ALCL已纳入WHO临时分类中。不同于原发乳腺淋巴瘤，BIA-ALCL不累及乳腺本身，表现为局限性血肿累及假体伴疼痛和肿胀，小部分患者可表现为肿物，此时更具侵袭性。BIA-ALCL的全身症状少见。
BIA-ALCL病因和发病机制有几种假说，免疫系统对假体的反应可解释淋巴瘤的产生，毛面假体更易发生细菌感染，导致淋巴细胞活化产生慢性炎症，此理论目前最流行。同ALK阴性ALCL一致，BIA-ALCL具有间变性形态，表达CD30、CD4、CD43、CD45和CD2，不表达ALK，SOCS3可在全身性BIA-ALCL表达。
通常完全手术切除，包括假体和包膜的完全切除后，疾病结局很好，但如果淋巴瘤侵犯了包膜或是全身性疾病，需在手术基础上加用化疗，此时复发比较常见，预后也较差。
如何确定治疗
根据诊断、分子特征和预后，对新诊断和复发难治患者均有标准流程指导治疗选择（图1）。ＡutoSCT在PTCL治疗中非常重要，是否适合自体植的判断对整个治疗过程非常关键，对不适合移植患者主要以姑息治疗为主。
异基因干细胞移植
尽管近年有一些新药问世，但PTCL的挽救性治疗仍是挑战，目前大部分药物（brentuximab vedotin除外）在ALCL中只能获得短时缓解。异基因干细胞移植（alloSCT）是很有前景的治疗，5年无复发和OS率约为50%，主要考虑用于年轻有匹配供者的患者，新药可用作移植的桥接治疗。
然alloSCT也存在很多挑战，包括患者选择，供者是否合适以及治疗相关毒性和死亡率，这些因素在40%病例中起到了决定性作用。alloSCT的进展包括供者的扩大，既有无关供者移植，也有脐血干细胞移植和半相合移植，使更多患者有了移植机会；非清髓移植的年龄有了提高，有并发症患者可考虑应用；移植物抗宿主病治疗的改善；供者淋巴细胞输注治疗残留病。这些进展对疾病整体治疗产生了深刻影响。目前alloSCT可考虑用于骨髓受累、部分缓解和复发/难治患者，是PTCL的理想治疗方法。需强调的是疾病活动时移植结果差，移植前需考虑患者PS评分和并发症。

图1 初诊PTCL的诊疗流程
结语
PTCLs的低发生率和异质性使得治疗发展非常困难，小分子药物和生物学治疗可能对疾病有较好治疗作用，免疫治疗与干细胞移植的联合治疗很有前景。
参考文献
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30080923