甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，手术是目前甲状腺癌治疗的主要方法，经过适当治疗，生存率可达90% 以上。既往有学者认为，甲状腺癌区域淋巴转移对局部复发和生存率没有影响。近年来有学者持相反态度，且有学者在研究中发现，区域淋巴转移与甲状腺癌的复发存在一定的关系，尤其在较高危老年患者中，颈淋巴结状态对预后有显著的影响。甲状腺癌手术中，对临床颈淋巴结阳性( cN + ) 的患者实行颈淋巴结清扫术已经达成共识，但是对临床检查颈淋巴结阴性的患者是否实行颈淋巴结清扫术一直存在争议。如能在术前或术

    中检测出前哨淋巴结( sentinel lymph nodes，SLNs) 是否被肿瘤细胞浸润，是解决上述问题的方法之一。
    
    1 SLNs 的概念和作用

    SLNs 是指引流原发肿瘤的第一站区域淋巴结，由于它离原发肿瘤最近并且在其淋巴结直接引流通路上，有可能是肿瘤发生淋巴道转移的第一站。手术中常常取SLNs 进行活检，如果SLNs 被证实没有肿瘤细胞浸润，说明该区域尚未发生恶性肿瘤的转移，那么在手术中进行颈部淋巴结清扫的必要性就大大降低，避免了不必要的手术损伤; 同样，如果SLNs 被证实有肿瘤细胞浸润，说明肿瘤细胞已经沿淋巴系统发生了转移，从而避免了术中盲目性。

    
    2 检测SLNs 的传统方法

    传统应用于临床的探查甲状腺SLNs 的方法包括核素淋巴闪烁显像和亚甲蓝染色术中活检法。

    2． 1 核素淋巴闪烁显像法：核素淋巴闪烁显像常用的99Tcm 标记的白蛋白或硫胶体作示踪剂。术前2～24 h将1 mL( 1． 85 × 107～ 2． 96 × 107 Bq) 99Tcm 分点注射到肿瘤周围( 注射点应包括在原发灶切除范围内) 。注射2 min 后出现影像，应用γ 照相机连续15 min 摄动态前后位影像。在注射后的2 h 内可重复进行静态影像( 必要时) ，24 h 后可重复摄取静态影像。用墨水将放射浓聚区皮肤标记，局部麻醉或全身麻醉下切开皮肤，用γ 探针在脂肪组织中确认SLNs。此方法具有显影准确、识别率高的优点，对确定头颈部肿瘤的SLNs 效果良好。2． 2 亚甲蓝染色活检法亚甲蓝染色活检法是指在术中暴露甲状腺，将染料直接注入肿瘤内或者肿瘤周边腺体内，注射总剂量为0． 2～ 1． 0 mL，最接近甲状腺的蓝染淋巴结或位于蓝染淋巴管末端尚未染色的淋巴结均为SLNs，然后取该淋巴结进行活检。2． 3 亚甲蓝核素联合定位法及各自的不足亚甲蓝核素联合定位法是指将核素淋巴闪烁显像γ 探头检测法和亚甲蓝染色活检法联合应用，术前在肿瘤内或肿瘤周围腺体内注入同位素制剂，用γ 探头检测“热点”，进行皮肤标记，暴露甲状腺组织后按常规进行亚甲蓝染色法，取两种方法分别探测到的SLNs进行活检。联合探测法可以显著提高甲状腺癌SLNs的检出率。尽管这些方法的检出率较高，但其缺陷·4078· 医学综述2013 年11 月第19 卷第22 期 Medical Ｒecapitulate，Nov． 2013，Vol． 19，No． 22也不容忽视，同位素淋巴闪烁显像γ 探头检测法缺乏空间分辨力，如区域内有≥2 个SLNs 位置毗邻距离较近时，此方法只能探查到一个热点，造成漏检［8］。除此之外，此项检查具有放射性，患者以及参与检查的医务人员都有可能受到不同程度核素的辐射，加之其检查费用昂贵、耗时较长，诸多条件限制了其广泛应用于临床。亚甲蓝染色活检法最大的弱点是易造成假阳性，染料通常不只染到SLNs，其他邻近的非SLNs 也常常被染色，更严重的会造成甲状旁腺的误切，从而造成了甲状旁腺的误切和扩大切除造成的喉返神经损伤，此外亚甲蓝易引起过敏反应。两种方法联合应用虽能提高SLNs 的检出率，但同时也造成了切开范围的进一步扩大。这两种方法只能对检出SLNs 有帮助，但对其中是否发生转移并无诊断作用。

    
    3 运用淋巴超声造影检测SLNs

    有学者运用一种新方法成功地探查了甲状腺淋巴引流途径并定位SLNs。新方法以4 只猪为实验模型，将其麻醉固定后，在超声引导下将1 mL微泡造影剂Sonazoid 悬液注入甲状腺实质内，随后在先前的注射点位置注入1 mL 亚甲蓝染料。用谐波观察淋巴管及引流的第一站淋巴结，在机械指数0． 2～ 0． 5 时，可清楚地观察到淋巴管内超声造影剂的流动，提高机械指数，多普勒超声探查可见微泡破裂形成细碎的五彩镶嵌图案，从而证明造影剂是可以成功流入淋巴管的。对注射局部进行按摩以提高淋巴管内液体流动速度，超声可以清楚地实时探查到淋巴管回声并可见含有造影剂的淋巴直接注入SLNs，几乎没有侧支，被造影剂填充的SLNs 呈高回声。切开后探查，除了一例SLNs 位于下纵隔难以无法探查外，颈部无其他非SLNs 淋巴结被造影剂填充或被染料染色，且超声阳性的SLNs 亚甲蓝染色也为阳性，从而证明了淋巴造影法与亚甲蓝染色法具有

    较好的相关性，其优点是可以实时观察、创伤小、假阳性率和假阴性率都较低。虽然超声造影法运用于甲状腺的淋巴造影是第一次，但其作为一种新兴的、微创的方法，在乳腺癌和恶性黑色素瘤SLNs 探查和良恶性的鉴别中，已具有重要的意义。有学者运用动物实验和临床试验对此方法造影剂的选择、造影剂注射的位置、准确性的评估］等方面都做了一些探索。在造影剂选择方面，研究发现连续脉冲频率为12 000、造影剂直径为1． 5 μm 时的图像质量相对较好，亚微米级或接近亚微米级的微泡更适用于淋巴造影。传统方法的示踪剂往往在流经SLNs 后会继续下行流向下一级淋巴结，故容易导致SLNs 产生假阳性，而超声造影剂直径较亚甲蓝染料大，引流至SLNs 后不再向下一级淋巴结引流，假阳性的产生可能性就降低，从而避免不必要的扩大手术所造成的并发症的可能。2003 年，有学者采用皮下和肿瘤旁

    注射超声造影剂的方法，发现这种造影剂只会局限在SLNs 内，电镜下观察区域内其他淋巴结未见微泡结构存在，从而在细胞水平证实了超声淋巴造影基本不显示SLNs 的下一站淋巴结。2011 年，有学者发现常规血管造影剂Sonovue 在SLNs 内只能停留4 min，而另一种造影剂Sonazoid 则能在SLNs内停留长达4 h，这为充分显像、采集图像以及切开后再次探查赢得了宝贵的时间。近年来，随着各种自制纳米级造影剂的出现，显像效果得到了一定的改善。在注射造影剂的位置方面，分为皮下注射、黏膜下注射和实质内注射。在动物实验中，在4 个动物中选取了58 个皮下注射点。注入造影剂后，淋巴管均在5 s 内显像，但注射位置即便只有1 cm的差别，也可引流至完全不同的淋巴结。黏膜下选取了14 个注射点，注射在直肠黏膜和胃黏膜下，结果发现注射在直肠黏膜下的动物，在髂血管旁发现了回声增强的SLNs; 注射在胃周和胃黏膜下的，发现在胃小弯处有回声增强的SLNs; 实质注射选取了睾丸和胰腺，淋巴管成功引流了造影剂，并找到了SLNs，这些发现均被亚甲蓝染色证实准确。该实验也同时证明了超声淋巴造影可以运用于身体的多处，运用范围广泛。2008 年，有学者探索了注射位置与SLNs 之间的距离是否会对探测的灵敏度产生影响，结果发现在猪的超声淋巴造影中，注射位置与SLNs 之间的距离并不会对探测能力产生显著的影响］。2004 年，有学者在恶性黑色素瘤动物模型中通过皮下注射造影剂获得了90% 的准确率，相同动物的同位素淋巴闪烁现象组准确率为81%，该实验也发现淋巴造影技术在检测到SLNs 的同时，也可以通过SLNs 内造影剂的实时灌注情况推测SLNs 是否已经被肿瘤细胞浸润( 受条件限制，细胞水平的微转移不灵敏) ，灵敏度为95% ( 19 /20 ) 、特异度为63%( 5 /8) ，准确度为86% ( 24 /28) ［8］，传统方法中只有切开活检才可以判断其良恶性，这为术前的细针穿刺活检提供了良好的导向，如果对可疑的SLNs 细针穿刺发现有肿瘤细胞存在，就可以进行腋窝淋巴结清扫术，免除了腋窝淋巴结切开后的活检。传统的亚甲蓝染色活检法需大范围的暴露颈部，在观察染料在淋巴管内引流和寻找SLNs 的过程中，创口远大于淋巴结造影法［17］。
     

    4 淋巴超声造影在甲状腺癌SLNs 中运用的潜在价值及可能存在的问题甲状腺位置表浅，甲状腺癌区域转移率较高且对高危人群的预后有一定的价值，若进行亚甲蓝染色淋巴结活检，需冒着误切甲状旁腺的风险，且其切开范围广泛，易造成喉返神经的损伤，运用淋巴造影技术可以在大大降低上述风险的同时保证SLNs 的检出率，同时还能对检出的SLNs 实时评价其良恶性倾向，这是相对于传统方法的重大突破。运用该项技术需两个或两个以上的资深超声科医师共同参与读图，可以一起读，也可单独读图，以降低主观意见带来的偏倚，较早的临床实验研究验证了超声

    造影剂Sonazoid 具有良好的安全性。此外，超声造影实施时间较传统方法短，检测乳腺癌SLNs 需要15～ 45 s， 15 min 内能完成细针穿刺的整个过程，从而提高患者对该项检查的接受度和依从性。运用淋巴造影的方法探查甲状腺癌SLNs 存在的问题包括: ①个体解剖学差异造成部分甲状腺癌SLNs 位于胸骨后，由于胸骨的阻挡医师无法看到SLNs，这是上述方法共同存在的问题。②在部分动物模型的实验中，淋巴管回声中断，SLNs 不显示，远端无增强效应，有些学者认为这是由于SLNs 被肿瘤细胞浸润、微泡难以进入，是否另有原因还是实验本身存在的问题有待进一步探索。③作为一种新型探查SLNs 的方法，其适应证还需进一步研究，以确定是否所有的甲状腺癌的患者都需要进行甲状腺癌SLNs 超声造影，或是仅选取颈部淋巴结可疑阳性的患者。④应进一步研究确定针对甲状腺癌微小转移( 淋巴结内转移灶＜ 2 mm) 和淋巴结隐匿性转移是否可以通过加大超声仪器分辨力和微泡的种类和浓度( 靶向性微泡) 来提高对微小转移的分辨力。只有具备多中心的动物实验和临床试验数据才能一步步解答上述问题，从而更好地为甲状腺癌的术前分期、指导SLNs 活检和选择术式服务。5 结语甲状腺癌颈部淋巴结转移的术前诊断始终是临床的难点之一，如果能在术前找到SLNs 并且确定其是否存在转移，对手术方式的合理选择将非常有帮助。传统方法，如同位素淋巴结闪烁法和术中亚甲蓝染色法均可显示甲状腺癌SLNs，但其都存在局限性，甚至是放射性损害。淋巴超声造影技术的出现为术前定位SLNs 带来了希望，期待将来有更多更加深入的相关研究能使淋巴超声造影技术更好地运用于临床。