导读：肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，在中国的发病率和死亡率均位于恶性肿瘤中的第1位。其中非小细胞肺癌（NSCLC）为主要类型，EGFR突变是NSCLC最重要的驱动基因之一。当肺癌进入晚期，部分患者会出现疼痛的现象，癌症晚期患者的疼痛治疗一直是医护人员所面临的难题。鉴于此，医脉通特邀重庆大学附属肿瘤医院余慧青教授，就NSCLC的EGFR进展、癌痛的治疗以及阿片类药物的成瘾性等相关话题进行分享，以期提升NSCLC诊疗水平，助力患者远离疼痛困扰。
专家简介
主任医师，硕士研究生导师，肿瘤内科学教研室副主任
重庆英才计划.创新创业领军人才
临床营养科主任
中国抗癌协会癌痛整合治疗专委会副主委
中国抗癌协会安宁疗护专委会副主委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会常委
中华医学会疼痛学分会癌痛学组副组长
中国抗癌协会肿瘤代谢调节治疗专家协作组副组长
中国抗癌协会老年肿瘤专委会常委
中国肺癌防治联盟重庆分会副主委
国家卫健委疼痛质控中心癌痛专家组委员
重庆市中西医结合学会老年肿瘤专委会主任委员
重庆市医药生物技术协会癌症康复与姑息治疗专委会主任委员
重庆市医学会肿瘤MDT、流行病学与循证医分会副主委
重庆抗癌协会化疗副主委
重庆市营养学会常务理事
问题1：肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其中NSCLC为主要类型，EGFR突变是晚期NSCLC最重要的驱动基因之一。能否请您介绍一下，我国NSCLC患者的EGFR突变情况？以及我国针对NSCLC的EGFR靶点的药物研发取得了哪些进展？
余慧青教授：肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，且在新增的肺癌患者中，超过50%处于中晚期，在老年患者中这一比例约为70%。在中国人群中，部分患者存在驱动基因，最常见的为EGFR基因。在中国女性不吸烟肺腺癌患者中，EGFR基因突变占比可达50%~60%。其中，最常见的突变为18、19、20和21号外显子突变。
2009年，IPASS研究的发表揭开了NSCLC靶向治疗的新篇章，从此EGFR基因突变的NSCLC进入到了精准靶向治疗时代，出现了第一代的EGFR小分子靶向药物EGFR TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼以及国产的埃克替尼。
随着医药生物技术的发展，以及EGFR驱动基因阳性患者耐药性的发生，NSCLC治疗进入到了EGFR TKI 2.0时代，出现了第二代EGFR TKI靶向药物如阿法替尼、达克替尼。
目前，EGFR基因突变的NSCLC患者的治疗已进入EGFR TKI 3.0时代，第三代EGFR TKI靶向药物主要包括进口的奥希替尼以及国产的阿美替尼和伏美替尼等，均具有良好疗效。
值得注意的是，随着医药生物技术的发展，除了常见的经典突变位点（如Ex19del/L858R）外，针对20INS、G719X、S768I和L861Q等少见、罕见突变位点的药物也越来越广泛地应用于临床。相信未来EGFR驱动基因阳性的NSCLC会有越来越多的治疗选择，患者生活质量进一步提高。
问题2：癌症晚期患者的疼痛治疗一直是医护人员所面临的难题。对于肺癌患者，除治疗肿瘤外，癌痛的治疗也至关重要。请结合您的临床经验分享，肺癌患者癌痛的发生情况如何？临床上通常采取哪些方式治疗癌痛？
余慧青教授：中晚期癌症患者癌痛的发生率可达80%左右及以上，肺癌癌痛的发生率也较高，尤其是晚期肺癌患者。如四期肺癌患者，脑转移、骨转移和胸膜侵犯等均可引起疼痛。
癌痛的治疗方式因癌痛严重程度和癌痛原因不同而异。通常采用数字评定量表（NRS）、视觉模拟量表（VAS）或面部表情疼痛评分量表评估癌痛严重程度。若采用NRS评分法，3分以下为轻度疼痛，可采用非甾体类抗炎药（NSAIDs）治疗，中重度疼痛需要采用阿片类药物进行镇痛治疗。
对于肺癌脑转移患者，若出现头痛、恶心呕吐等症状，则怀疑存在脑水肿，经影像学诊断后，除进行脱水降颅压、镇痛等治疗外，还需进行局部放疗以减轻患者痛苦。
肺癌骨转移患者的疼痛（骨转移痛）相对复杂，可能合并神经病理性疼痛、伤害感受性疼痛等。若为单个病灶的骨转移痛，在药物治疗的基础上，还需采用局部治疗的方法，如局部放疗、早期的介入治疗、神经阻滞和骨髓粒子植入等。
对于难治性癌痛患者，可采取自控镇痛的方法，其中临床最常用的方法为患者自控镇痛（PCA），包括皮下PCA、静脉PCA和鞘内注射PCA，选择的药物一般为吗啡注射液和氢吗啡酮注射液等强阿片类药物。
若为胸腔内的转移，肿瘤对腔内的侵犯压迫，会导致疼痛。如肿瘤侵犯胸膜或纵膈，若驱动基因为阳性，可以采取分子靶向治疗。若驱动基因为阴性，则可酌情采取化疗联合免疫治疗、抗血管生成治疗、局部姑息性放疗等。如果肿瘤侵犯胸膜，在没有胸水的情况下，可依据胸膜侵犯的程度，采取早期介入治疗的方式。如果是胸水引起的胀痛，则需要进行穿刺引流，胸腔减压后酌情进行区域性药物灌注治疗。
总体来说，肺癌患者的疼痛较为复杂，通过上述治疗方式患者可以得到规范、精准的治疗。值得注意的是，对癌痛患者的宣教也至关重要。通过对患者及其家属全面地宣教，使其能够进行疼痛的自我全程管理。
问题3：临床中，部分患者由于担心阿片类药物的成瘾性而拒绝用药，对于这一现象，能否请您分享您的观点？
余慧青教授：阿片类药物的成瘾性是患者和家属共同关注的问题。实际上，阿片类药物的成瘾性极低，且主要发生于即释制剂，如即释片剂或即释注射剂。
目前临床上常用的阿片类药物多为缓释制剂，给药方式和给药途径较多，包括口服缓释/控释制剂、皮肤透皮贴剂（芬太尼透皮贴剂）、口腔黏膜贴片、栓剂（经直肠给药）以及PCA等，可以通过长时间小剂量给药，达到良好的镇痛效果，规范合理使用强阿片类药物是不会成瘾的。
值得注意的是，大家经常将阿片耐受和阿片成瘾混淆。阿片耐受是指：已按时服用阿片类药物至少1周以上，且每日总量至少为口服吗啡60mg、羟考酮30mg、氢吗啡酮8mg、羟吗啡酮25mg或其他等效药物。部分患者由于疾病进展需加大阿片类药物的剂量，出现阿片耐受，这并不是阿片成瘾。
对于阿片耐受患者，我们需要转换强阿片类药物的剂型和给药途径，降低患者神经敏化的发生率，提高患者痛阈。同时，依据患者病情变化，采取相应的姑息性抗癌治疗措施，也可减轻患者疼痛，减少阿片类药物的使用。
转载自：医脉通疼痛科
