靶向药物用于临床晚期肾癌病人，已经有十多年的时间，可以说颠覆了对于晚期肾癌的治疗观念，让患者生存时间成倍的增长。不过正如任何事物都具有两面性，靶向药物在控制肿瘤，延长患者生存期的同时，不可避免的会给病人带来一些不良反应，这些不良反应可能是轻微的，微不足道的，也可能是严重的，甚至危及生命的。如何让靶向药物发挥最大的功效，一个关键问题就是药物不良反应的控制，如果不能控制好不良反应，那么靶向药物无法按照剂量疗程服用，再好的效果也只能是空中楼阁。

   在靶向药物问世以前，晚期肾癌的治疗主要依靠白介素和干扰素，治疗效果并不理想，中位生存期仅仅1年左右，并且由于标准的治疗是大剂量，国内的患者很难按照标准剂量治疗。索坦问世之后，单用索坦的一线治疗已经使晚期肾癌的中位生存期达到26.4月，在多种靶向药物序贯治疗之后，晚期肾癌的中位生存期已经超过4年，这是非常了不起的进步，平均4年以上，这在10多年前是难以想象的。当然这除了得益于一代又一代的靶向药物的更新，更重要的是对于不良反应的把控。通过对于患者的全程管理，根据不良反应对患者进行相应的处理，调整靶向药物的使用方法和剂量，从而改善患者的生活质量，提高患者的用药依从性，延长用药的持续时间，从而才能达到最好的治疗效果。所以，临床医生需要对靶向药物不良反应的管理非常熟悉。

   首先需要了解各种靶向药物的不良反应发生情况，发生概率和严重程度等。众所周知肾癌的靶向药物以酪氨酸激酶抑制剂TKI类药物为主，这类药物的不良反应主要包括：口腔黏膜炎症，手足皮肤反应，皮疹，高血压，血液毒性，还包括消化道反应如腹泻、便秘、恶心呕吐、味觉改变，还有甲状腺功能减退，疲乏等等。以目前各大指南推荐的晚期肾癌一线用药索坦为例，最常见的不良反应为手足皮肤反应，高达三分之二的人可出现，3-4级较严重的不良反应可达24%，白细胞减少，血小板减少等血液毒性的总发生率也超过半数。除此之外，疲乏，腹泻，高血压、贫血等不良反应的发生率也都是比较高的。这些不良反应的发生时间并不一致，多数是在服药一个周期左右就可以发生，少部分不良反应如甲状腺功能减退等可在服药后一年左右才发生。多数患者和医生在用药的前1-2周期比较关注不良反应，但在之后可能会疏于管理，这一点需要引起注意。

   不同的TKI类药物，不良反应发生情况也有差别，我们再以目前常用的二代靶向药物英立达为例，索坦常见的手足皮肤反应在英立达使用中明显更少见，但高血压，腹泻的发生率却高于索坦，声音嘶哑这些其他靶向药物的少见不良反应，英立达也比较常见。当然好在这些不良反应多数不仅可逆，并且很多不良反应随着药物使用时间的延长，可能逐渐变得轻微甚至完全缓解，比如高血压和刚才提到的声音嘶哑。当然我们更应该关注的是有剂量累及效应的不良反应，比如随着用药时间的延长，心肌梗塞，心衰，淀粉酶升高等不良反应的发生率可能是逐渐升高的，这些不良反应的管控不应该被医生和患者忽视。

   下面再谈一谈常见不良反应的具体处理。

   首先就必须提到一个不良事件分级标准CTCAE，经常做临床药物试验的医生应该对此很熟悉，不良反应的处理，主要是根据不良反应的分级进行不同处理，所以熟悉各种不良反应的分级尤为重要。CTCAE分级标准有70多页，多数临床医生是很难完全烂熟于心的，但是需要对所用靶向药物常见不良反应的分级做到心中有数。

   手足皮肤反应是靶向药物最常见的不良反应之一，使用索坦的患者有三分之二的会发生不同程度的手足皮肤反应，使用英立达的稍低，也有27%，虽然仅仅是皮肤系统的不良反应，但在我看来，手足皮肤反应也是最影响患者生活质量和影响患者用药依从性的不良反应，不少本来控瘤效果很好的患者，因此中断治疗而发生肿瘤进展。通常在使用药物的第一个周期就可以发生手足皮肤反应，临床表现主要是疼痛和影响活动。简单的说，仅有外观反应属于一度，有疼痛基本不影响功能属于二度，严重疼痛影响手足的活动，则属于三度。

   对于不同等级的不良反应，处理原则其实也比较好记忆，一度及以下以预防和生活习惯管理为主；二度一般是维持或降低靶向药使用剂量，同时针对不良反应进行药物和其他治疗；三度及以上的不良反应，在治疗不良反应的同时可能需要暂停靶向药物，在不良反应缓解到一度及以下后再用靶向药，此时可能需要减少靶向药剂量。比如手足皮肤反应，一度及以下，主要是生活习惯和预防，比如少走路，防止受压，少穿硬的，“打脚”的鞋，少做增加摩擦的动作如拧毛巾，拧瓶盖等，洗脸洗澡使用冷水等；如果是二度，在以上注意事项的同时，使用含尿素成分的油脂软膏，如果有炎症可以使用抗生素，疼痛严重时可以使用非甾体止痛药等。如果是三度以上，在治疗同时需要停用靶向药物。

   当然，我们还需要在沟通上做一些工作，比如目前的研究表明，手足皮肤反应其实对于治疗效果，是呈正相关的，也就是说出现手足皮肤反应的患者，往往肿瘤控制效果也比较好，发生手足皮肤反应的患者，中位生存期达38.2月，中位肿瘤控制期达14.3月。将这些数据告知患者可以提高患者的治疗信心，提高治疗依从性。

   高血压也是肾癌靶向药物常见的不良反应，不管是索坦还是英立达，发生率都超过三分之一。由于发生高血压时，病人往往不会有临床症状，所以常被忽视，但高血压往往可以引起非常严重后果，所以对高血压的管控尤为重要。我曾经有一个晚期肾癌患者靶向药物使用6年，效果非常不错，可最终因为高血压控制不佳最终因脑出血死亡，非常遗憾。高血压的分级和原发性高血压的分级比较类似，主要是在服药期间需要严密监测血压，包括用药前的基线血压，对于本身是高血压的患者，更应该密切监测。如果出现需要治疗的高血压，最好选ACEI/ ARB类药物，如依那普利，厄贝沙坦等，避免使用CYP3A4代谢通路的药物如氨氯地平等，以免与靶向药相互作用影响血药浓度和副作用。当然，所幸的是高血压也是靶向药物治疗的正向因素，出现高血压的患者，往往治疗效果更好。

   蛋白尿也是TKI类药物的常见不良反应，TKI类药物抑制VEGFR可以破坏肾小球滤过屏障，最终形成蛋白尿。多数患者出现蛋白尿时没有什么临床症状，并且蛋白尿多数是可逆的，停药后可以缓解。在靶向药物使用前，应该询问患者既往是否有因为治疗或基础疾病引起蛋白尿的病史，通过筛选期尿常规，基础血压以及肾功能的估算，评估患者是否有肾脏疾病，在整个靶向治疗过程中，应当定期监测尿常规，如果出现蛋白尿，需要进行24小时尿蛋白定量，对蛋白尿进行分级，如果24小时尿蛋白小于2g，可以按原剂量水平继续用药，如果大于2g，应当暂停用药，直至24小时尿蛋白含量<2 g，继续使用原剂量的靶向药，或将剂量下调1个剂量水平使用。

   靶向药物还有一个常见的不良反应是血液毒性，可以引起血小板，白细胞的降低，一般在停药期间可以自行缓解。3度及以下的白细胞降低，如果没有出现感染，发热等症状，可以无需停用靶向药物，定时监测。如果出现4度的白细胞降低，或者白细胞降低伴有感染发热等症状，应该停用靶向药物，并使用升白药物，直至不良反应恢复到1度以内后再次用药，并减少一个剂量等级。如果出现血小板减少，3度或以上时需要停药，待血小板恢复到1度或正常时再次用药，如果再次出现3度血小板减少，需要降低靶向药物的剂量。当然与前面一些不良反应类似，出现血小板减少，白细胞减少的患者，往往肿瘤控制的效果更好，比如出现血小板减少的患者中位肿瘤控制时间达到10.4月，而没有出现血小板减少的患者仅为4.2个月。

   除此之外，疲乏，甲状腺功能减退，腹泻，贫血等也是肾癌靶向药物常见的不良反应，由于这些不良反应一般分级较低，不是特别严重，医生和患者往往不是特别关注，总之如果不良反应达到3度，一般就需要进行药物相关的治疗。

   总之，加强不良反应的管理是保障靶向药物疗效的重要环节，大部分肾癌的靶向药物不良反应是可以控制的，经过积极处理，可以管理得当，不影响药物的长期使用；不管是医生还是患者或者家属，应该对不良反应有相关的认识和理解，对于不良反应进行密切观察，这些是正确处理不良反应的前提。只有正确处理各种不良反应，让患者在控制肿瘤的同时，不过于影响生活质量，不受不良反应的困扰，才能使患者能够对治疗充满信心，持续进行靶向药物的治疗，达到更长久的良好生存。