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发表于转化医学年鉴-高压氧之于糖尿病足溃疡, 爱你在心口难开

发布时间:2019-04-25 本文来源:内分泌肾病内科

   糖尿病足已逐渐成为糖尿病研究领域的热点话题之一,一方面是因为随着糖尿病发病率的上升,糖尿病足已然成为非外伤性截肢可能性最大的问题,另一方面,面对各国入不敷出的医保系统,糖尿病足常规治疗手段糟糕的效果在巨大的花费面前显得如此的黯然失色。

    这个世界从来不缺乏解决问题的办法,纵然这些办法自诞生期间就伴随着争议,高压氧用于糖尿病足的治疗也是这样。自从1987Diabetes Care发表了第一篇高压氧能显著减少糖尿病足患者的截肢率队列研究[1],同年另一篇评论文章就指出高压氧用于老年糖尿病大血管病变的足病患者中是无效的[2]。次年,Diabetes Care发表了第一篇高压氧治疗糖尿病足的RCT研究,时间较短(总共14天),例数较少(28人),两组之间的效果差异也不明显[3],但这似乎并没有影响支持者们将之应用于糖尿病足治疗的热情。2010年,历时一年的随机单中心双盲的HODFU研究发表,治疗组的慢性糖尿病足溃疡(>3个月)患者接受高压氧治疗、对照组接受高压空气治疗,1年内伤口完全愈合。重要的是,起始治疗 2 个月后伤口即开始愈合,1 年内逐渐改善,完全起效则需要一定的时间。并且高压氧治疗并没有引起任何视力变化、视网膜病变。溃疡的经皮氧分压(tcPO2)而不是脚趾血压或踝肱指数(ABI),是预测伤口愈合的一个很好指标, HODFU 研究的随刊评论中,学者们认为:对于慢性糖尿病足溃疡,在传统的治疗方法效果不佳时,加用高压氧治疗能够改善伤口的长期愈合[4, 5]。基于此,2015年的国际糖尿病足工作组(IWGDF)指南推荐了考虑使用全身高压氧治疗慢性糖尿病足溃疡(/中度推荐),尽管强调了还需要进一步的双盲随机对照试验明确其成本效益以及最可能受益的人群[6]Löndahl 博士宣布HODFU后续研究结果表明,患者经高压氧治疗后 3 年生存率明显升高[7, 8]一篇荟萃了9RCT研究的分析文章提到,HBOT可能会改善糖尿病足溃疡的愈合速度,但对截肢率和溃疡愈合率没有显著影响,当然,后面仍然有很多研究认为高压氧的治疗能够改善糖尿病足患者溃疡的预后[9-12],不一一列举。

  如前面所说,从能检索到发表的第一篇高压氧治疗糖尿病足的论文起,怀疑论就从来就没有消失过,在 2008 ADA 会议上,牛津大学Berendt 博士就对高压氧治疗足部溃疡提出质疑。Fedorko博士是糖尿病慢性下肢溃疡的高压氧治疗试验的主要研究者,他们发现,经过一系列措施干预12周后,高压氧组对照组溃疡愈合率没有显著差异此外,在高压氧治疗的其它临床试验中,对照组患者的治愈率非常低。他们认为慢性糖尿病足溃疡患者在经过合适和全面的伤口护理后,20%-49%的患者就能够在12-16周愈合,这并不能归功于高压氧[13]。随后,Löndahl Abidia 的试验以及 Duzgun 的非盲研究结果显示治愈率更低。在后一项研究中,对照组 50例患者在92周时足部溃疡仍未愈合[14, 15] Margolis的一项观察中,与对照组相比,高压氧治疗的糖尿病足溃疡患者在伤口愈合和截肢率方面并没有明显的改善[16]。有学者认为,高压氧治疗不仅耗时长(通常需要 40 次,90 分钟/天),同时价格也非常昂贵,性价比不高。当然,Fedorko博士一直坚持不懈的认为高压氧对于糖尿病足无效,包括2017年他们团队发表的一项研究中,他们认为,高压氧对于糖尿病足患者的生活质量也是没有显著改善的[17]。如此争议的话题,以至于Health Quality Ontario评价小组对于高压氧治疗糖尿病足的卫生经济学价值表示对于糖尿病足溃疡的治疗,常规的伤口护理加上高压氧是否具有更好的性价比,仅凭目前的证据难以做出准确的判断[18]

2017年,DiabetesCare在线发表Fedorko等人的研究和随后DAMO2CLES研究,这两项都是前瞻性、双盲、随机对照临床试验旨在探讨高压氧治疗(HBOT)能否有效地减少糖尿病患者的重大截肢、改善伤口愈合、治疗慢性糖尿病足溃疡。Fedorko等人的研究评估了157例糖尿病合并足部病变(Wagner2-4级)的患者,结果显示,对照组54例患者中有13例符合重大截肢标准,HBOT49例患者中有11例符合重大截肢标准;对照组有22例患者(22%)痊愈,HBOT组则有10例(20%),上述组间差异均无统计学意义。两组间其他伤口愈合指标也未见显著的统计学差异。DAMO2CLES研究入组了120例患者,在标准治疗的同时加用或不高压氧治疗,结果显示高压氧治疗并不能显著提高糖尿病下肢缺血伤口完全愈合能力以及保肢成功几率。两项研究的研究者认为,HBOT并不能通过综合的伤口护理而减少糖尿病合并慢性DFUs患者的截肢或促进伤口愈合[19, 20]。这是迄今为止规模最大的两项评估高压氧用于糖尿病足治疗的RCT研究。

   但争议却是非常明显的这两项研究中虽然以Wagner分级2-4级作为入选标准,但所入选的患者45%都是Wagner溃疡分级为2级的溃疡,指南并不推荐这些患者进行高压氧治疗。这一方面造成了资源的浪费,另一方面,结果也会有很大的偏倚。此外,与既往该领域的相关文献不同,Fedorko等人的研究确定截肢结局时是通过外科医生远程会诊阅片来决定是否需要截肢的,而既往临床试验都以实际截肢率作为结局。糖尿病足感染性骨髓炎并非都需要截肢,而本研究则将其认定为截肢,虽然实际上这些人很多都没有截肢。DAMO2CLES研究存在的争议更明显,该研究把患者的小截肢算作治愈,而通常任何形式的截肢都应该算做未愈;研究中尚有21名接受过高压氧治疗的患者中途退出,而他们的大截肢较少而无截肢生存率更高,提示高压氧治疗或许对他们有一定获益。针对这些问题,甚至有评论员认为糟糕的研究设计无助于证明高压氧在慢性糖尿病足溃疡中的治疗作用[21]。若能更广泛地入选适合行高压氧干预的,Wagner溃疡分级为3级及3级以上的溃疡患者,不统计截肢的适应症而是统计实际截肢的情况,则可能更能为患者带来更多获益,为决策者提供更准确的信息。

   总之来说,高压氧用于糖尿病足治疗,虽然对于资本和投资商来说,前景和市场非常诱人,未来非常可期,但目前的研究证据等级较低,研究人数少,用于评价的指标参差不齐,主观因素较多,这些都是制约高压氧用于糖尿病足治疗推荐的因素,当然,我们除了期待着更大规模,设计更客观的研究出来证实其效果以外,如何去选择合适的对象和合适的指标来对一项措施进行客观公正评价也许是最重要的,选择永远超过努力,不是吗。

参考文献

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评论员:吴绮楠,主任,副教授,副主任医师重庆大学附属肿瘤医院内分泌肾病内科


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