目前，国内外对于4类甲状腺癌（乳头状癌、滤泡癌、髓样癌和未分化癌）均已开展多种靶向药物的Ⅰ～Ⅲ期临床研究，个别药物已经获批上市。虽然一些药物的远期疗效有待观察，但近期疗效多为肯定，为临床晚期或难治性甲状腺癌患者带来希望。我们可以预测，“三驾马车”的治疗模式（手术、131I及TSH抑制治疗）也许不久将会被“四轮驱动”（“三驾马车”+生物治疗）所替代。国内专业同仁也参加了多项国际多中心的药物临床研究，入组数量和质量都很好，已成为甲状腺癌专业研究不可或缺的主力军。
     
    甲状腺癌分子靶向治疗的理论基础在过去20年中，甲状腺癌发病率已悄然升至女性恶性肿瘤发病率的前3位，而在我们的近邻韩国，这一数据已上升至首位。目前手术、放射性碘-131（131I）及TSH抑制治疗依然是绝大多数甲状腺癌治疗的主要手段，对于131I治疗无效的局部晚期以及发生远处转移的甲状腺癌，目前仍无满意的治疗方法。放射治疗和化疗只对于分化不良的甲状腺未分化癌和髓样癌不时应用，但疗效离专业期待相差甚远。 
    为此，各国学者在甲状腺癌发病的分子机制研究领域不断进行深入挖掘，部分重要发现亦渐渐浮出水面：甲状腺乳头状癌（PTC）患者中约 60%伴有BRAF基因突变，BRAF V600E状态与甲状腺癌TNM分期、侵袭性、淋巴结转移情况等密切相关，另外还有10%~20%的PTC患者伴有RET/PTC基因重排；而染色体异位导致的PAX8与PPAR-γ基因融合出现在30%~40%的滤泡癌患者中，NRAS以及HRAS基因突变占10%～20%；在家族性及散发性甲状腺髓样癌（MTC）中，RET基因突变的比例也达到50%～100%。此外，胞内RAS/MAPK/ERK及PI3K/Akt信号通路的异常激活等分子事件都是促进甲状腺癌发病的关键机制，而造成上述结果的机制除了点突变外，还可能包含基因拷贝数扩增、基因转位或基因异常甲基化。上述这些重要发现为甲状腺癌分子靶向治疗奠定了理论基础，并使科学应用甲状腺癌生物治疗成为可能。甲状腺癌分子靶向治疗的药物根据其靶点的不同大体分为多靶点激酶抑制剂（MKI）、抗血管内皮生长因子（VEGF）药物 、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、细胞生长因子及其受体抑制剂等，但其中许多药物的生物学效应存在部分重叠：索拉非尼除了具有抗VEGF受体（VEGFR）3的作用，同时还有抑制RET、BRAF、KIT信号通路的作用；cabozantinib是很好的RET、MET激酶的抑制剂，同时也是VEGFR 2的抑制剂，而lenvatinib（E7080）的作用靶点则更加广泛：VEGFR 1～3、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）1～4、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）β、RET以及KIT信号通路。因此，靶向药物难以通过其作用靶点进行严格的类别划分，但其中大部分药物都属于酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）。酪氨酸激酶受体下游的激酶路径的异常激活，是甲状腺癌发生进展的重要机制。针对这些靶点的药物在晚期甲状腺癌中的治疗作用渐渐引起学者们极大的兴趣，显示出巨大的应用前景。随着凡德他尼（vandetanib）、carbozantinib 先后被美国食品与药物管理局（FDA）批准应用于MTC、索拉非尼被批准应用于局部晚期难治性DTC，甲状腺分子靶向治疗开始呈现蓬勃的发展势头，有望成为甲状腺癌治疗的第4种途径。
     
    难治性DTC靶向治疗研究针对难治性DTC已进入Ⅲ期临床研究的靶向药物分别有：索拉非尼、lenvatinib和vandetanib。 
    5项单中心索拉非尼Ⅱ期临床试验的结果支持其在局部晚期/转移性甲状腺癌中的疗效：古普塔-艾布拉姆森（Gupta-Abramson）等人率先报告了30例难治性DTC患者经索拉非尼治疗，部分缓解（PR）率23%，病情稳定（SD）率 53%，无进展生存（PFS）期19.75个月；而后基夫（Keefe）等人在55例患者中得到38%的PR率及47%的SD率，中位PFS期可延长到21.6个月；另外艾哈迈德（Ahmed）等人观察到索拉非尼可以将68%的患者的PFS期延长至1年以上。这些结果在此后包括我国在内的美、法、日等全球多中心双盲对照的Ⅲ期临床研究（DISCISION）中再次进行了验证，布罗泽（Brose）等在这项纳入417位晚期 DTC 的患者研究中得到第一手数据，虽然结果显示其客观有效率（ORR）仅为12.2%，SD率为41.8%，但与对照组相比，显著提高了缓解率及SD率（33.2%），并将PFS期从5.8个月延长到10.8个月。基于此，2013年11月份，FDA已批准索拉非尼用于晚期碘治疗无效的DTC。另外，在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，lenvatinib治疗晚期进展/碘治疗无效的DTC的Ⅲ期临床试验（SELECT）结果再次令人鼓舞。结果显示，与安慰剂组相比，lenvatinib可显著延长患者PFS期（18.3个月对3.6个月）。令人兴奋的是，在lenvatinib 使用组中出现完全缓解（CR）4例（4%），PR 165例（63.2%），而安慰剂组相应例数为0及2（1.5%）。药物的副作用与同类药物相似且可耐受。除上述两种靶向药物外，在晚期DTC治疗领域中，莫替沙尼（motesanib）、帕唑帕尼、vandetanib也陆续被报告有效。继索拉非尼全球多中心试验国内牵头工作完成后，目前由我们作为国内牵头单位的另一国际多中心vandetanib 治疗晚期 DTC 的全球多中心随机双盲对照的Ⅲ期临床试验（Verify）正向全国推广。而将治疗靶点直接作用于BRAF基因的维莫非尼（vemurafenib）相关临床试验项目也将分阶段在国内开展，由于BRAF突变在PTC的高发生率和vemurafenib的靶向针对性，该药物研究结果将十分值得期待。
     
    MTC靶向治疗研究凡德他尼（vandetanib）、cabozantinib、axitinib、索拉非尼、motesanib等在甲状腺髓样癌（MTC）研究中均显示满意效果。我国生产的盐酸安罗替尼治疗晚期MTCⅡ期临床试验也取得了较好效果。在最近发表的vandetanib治疗晚期MTC的多中心随机对照Ⅲ期临床试验中，部分缓解（PR）率达45%（对照组13%），无进展生存（PFS）期较对照组延长10个月以上；在埃利塞伊（Elisei）等报告的纳入330例晚期 MTC患者的cabozantinib多中心随机对照Ⅲ期临床试验中，患者PFS期从4.0个月延长至11.2 个月。2014 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的研究显示，axitinib对难治性DTC及复发的MTC均显示出疗效。
     
    ATC靶向治疗研究对于甲状腺癌中侵袭性最高，预后最差的未分化癌（ATC），目前国内外有若干临床试验正在同步进行，但初步结果不甚理想，经motesanib和索拉非尼治疗的ATC患者并未获得病情缓解。 
    目前我院正在牵头进行磷酸康普瑞丁酯二钠（CA4P）联合紫杉醇、卡铂治疗ATC患者的安全性及初步有效性Ⅱa期临床试验，部分患者取得了一定效果，希望能够为ATC的治疗提供一条新的途径。
     
    尚待深入思考的问题当然，在甲状腺癌的靶向治疗中仍然有很多问题需要深入研究。 
    甲状腺癌信号通路异质性的存在使得多靶点的“广谱”靶向药物甚至多靶向药物联合治疗成为日后趋势之一，以PTC为例，研究表明，BRAFV600E的状态即使是在同一个肿瘤个体也并非完全一致，同一个体可能同时存在BRAFV600E突变及不突变的细胞；同时，存在RET/PTC重排的个体可以存在或不存在BRAFV600E突变，并且PTEN基因重排亦可能同时发生于上述个体中，这就造成了PTC患者信号通路的异质性。因此，仅通过1种靶向药物涵盖所有PTC患者可能的基因变化的愿望难以达到，日后可能需要多靶点、甚至多种靶向药物联合的治疗方案；同时，常规靶点与传统药物的联合治疗可能显现出优势。很多甲状腺癌有效的靶向药物是针对肿瘤发展过程中普遍关键的靶点，将这种靶向药物联合常规化疗，可能是新的方向之一。当靶向药物可以延长甲状腺癌患者PFS期的捷报频传之际，我们同时要认识到，单纯PFS的改善而忽略患者的生活质量与 OS期的延长则会将治疗意义大打折扣，因此，靶向药物最终是否能改善患者的总生存（OS）并能提高患者的生活质量，是否可以通过降低靶向药物的用量来降低靶向药物的副作用、但同时保持其疗效等这些问题都需要我们去关注并且解决。
     
    纵观白血病、肺癌、乳腺癌等肿瘤的发展过程不难看出，肿瘤的“基因类型”已经被纳入现代肿瘤诊断与治疗中，并成为重要的“决策指标”。 据统计，仅2012-2013年1年内，FDA就批准了9种肿瘤靶向治疗药物上市，预示着靶向药物新的一轮蓬勃发展时代的到来。在这样的背景下，甲状腺癌的分子诊断与靶向治疗势必会成为下一阶段甲状腺癌研究的重点。随着越来越多的新的分子靶点的发现，与之对应的分子靶向药物也会陆续进入临床试验，甲状腺癌的治疗效果也将更上一个台阶。笔者相信，未来靶向治疗将会成为甲状腺癌患者的常规治疗方案之一。
     
    (本文作者：天津市肿瘤医院高明、李大鹏、于洋，原文刊登于12月25日《中国医学论坛报》B13~B14版）