静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是近代出现的新概念，它包括肺动脉栓塞(pulmonary embolism，PE)和肢体深静脉血栓形成(deep-vein thrombosis，DVT)，PE和DVT被认为是同种疾病在不同阶段的表现。VTE是常见疾病，在美国其发病率高于心肌梗死和中风，死亡率高于乳腺癌和艾滋病，给社会带来了巨大的财力与精力损失。因此积极治疗VTE是临床医生必须关注的课题。在现代VTE的治疗策略中，有哪些新的观念出现和哪些需要重点注意的问题呢?本文就此论述如下:

           一、急性VTE的治疗不仅要抗凝，同时要消除血栓。VTE疾病是一个血栓生成与溶解相互转变的动态发展过程，在不同时期内，血栓的生成与溶解平衡，随时都在发生着变化，并由此导致疾病好转或恶化，而在没有进行有效治疗的VTE患者中至少会有1/3发生恶化，因此积极治疗该类疾病非常重要。半个世纪以来，积极的抗凝疗法做为急性VTE治疗的主要策略，但抗凝疗法不能有效的消除血栓，而持续存在的血栓会反复刺激血管壁并导致长期炎症反应，同时伴随着血栓的机化、再通，远期发生静脉血栓后综合征(post thrombotic syn-drome，PTS)、静脉瓣膜反流、慢性肢体静脉功能不全(chronic venous insufficiency，CVI)概率大大增加。近代临床实践已经证明:抗凝的同时更重要是消除血栓，已有研究表明及时合理的导管溶栓可以使75%急性DVT患者中的全部，或＞50%以上的血栓被溶解，并能保持较好静脉血管3年通畅率。
    
           二、抗凝药物正在逐步更新换代
           1.肝素类:
           1916年，美国约翰霍普金斯大学的博士Mclean发现了一种能使小牛患上出血性疾病的物质。在此基础上，Mclean的导师Howell继续进行研究。1918年，How-ell最终从肝脏中提炼出这种抗凝物质，并将其命名为“肝素”。1937年，多伦多科学家Best和他的同事成功提纯了肝素。随后被广泛用于治疗血栓性疾病。1974年，由80%快速移动肝素和20%硫酸皮肤素组成的混合物类肝素舒洛地特在意大利上市。虽然肝素有良好的抗凝作用，但出血并发症时有发生，需要进行血液监测。1987年，法国Choay研究所发明了全球第一个低分子肝素—那屈肝素(速碧林)，并获得了专利。低分子肝素具有生物利用度高、不需实验室监测、使用方便等优点，上市后深受欢迎并逐步取代了普通肝素。随后各种类型的低分子素相续上市，如:法安明(达肝素)、克赛(依诺肝素)等。2000年人工合成肝素———磺达肝癸钠(安卓)问世，它是通过将普通肝素和低分子肝素中均包含的天然戊糖结构进行改良后合成，对抗凝血酶的亲和力显著增加，加速Xa因子复合物形成，导致Xa因子的快速抑制，进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。为此ACCP 2008年指南和欧洲心脏病协会2008年指南，均作为A类推荐该药治疗静脉血栓。2010年依达肝素(idraparinux)问世，它的化学结构以及抗凝机制都与磺达肝癸钠很相似。但是半衰期是磺达肝癸钠的5～6倍，这就意味着1 周只需给药1次，但若出现出血并发症却难以处理。
    
           2.维生素K拮抗剂与其他类:
           20世纪30年代，美国威斯康辛大学的Link，从腐败的甜苜蓿叶中发现了双香豆素(dicoumarol)，一种可以使小牛患上出血性疾病的物质。1941年，双香豆素获得专利并开始应用。几年后，Link在双香豆素的基础上开发了一系列具有抗凝作用的杀鼠药，并将其中效力最强的药物命名为华法林(wafarin)。起初大家都认为华法林对人体有害，所以只将其用于杀灭老鼠。1951年，一个美国士兵试图服用华法林自杀，令人惊奇的是，他竟然活了下来。科学家们由此受到启发，纷纷开始研究能否将华法林用于临床。1955年，华法林开始用于临床治疗血栓性疾病。  
    
           3.新型抗凝药：
           2008年由德国拜耳乌珀塔尔实验室研发的，新型口服抗凝药利伐沙班(拜瑞妥)上市，它是直接Ⅹ因子抑制剂，能直接地特异性抑制凝血酶，而对其他凝血因子的影响却很小。该药应用简单，无需调整剂量，不用时常监测凝血指标。近年通过国际多中心大样本的临床研究表明安全、可靠。目前利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并在超过75个国家上市(包括中国)，现在阿哌沙班、达比加群、奥米沙班也正进入市场。
           纵观现代抗凝药物主要有3大类:(1)Ⅹ因子抑制剂:包括间接Ⅹ因子抑制剂(如:肝素、低分子肝素)和直接Ⅹ因子抑制剂(如:利伐沙班等);(2)维生素K拮抗剂(如:华法林等);(3)直接凝血酶抑制剂(如:诺保思泰/阿加曲班等)。由于Ⅹ因子和凝血酶都是凝血过程最后共同通路的关键因子，因此直接Ⅹ因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂比传统抗凝药更具效，也更具市场潜力。
     

           三、在治疗急性VTE的同时，要重视髂股静脉压迫综合征的同期处理。
           髂股静脉压迫综合征(iliac vein compression syndrome，IVCS)也被称为May-Thurner或Cockett-Thomas综合征，泛指在盆腔内的髂静脉受邻近组织的压迫，管腔狭窄或闭塞，造成静脉回流受阻，并由此引发的一系列临床症状。IVCS发病率很高，但是多年来没有引起足够的重视。Mickley通过尸体解剖研究报告:无症状的IVCS约占成年人的20%。现代观念认为:IVCS的发生主要原因是左侧髂静脉位于横跨前面的右髂动脉与后面突起的第5腰椎之间，这种前后挤压现象长期作用和反复刺激，造成静脉周围长期炎性反应，血管内皮细胞与中层弹性纤维增生活跃，血管内膜增厚，最终导致不同程度的管腔狭窄与闭塞。IVCS可以造成受累静脉回流受阻，肢体静脉高压，并由此引发一系列病理、生理变化。这种变化是慢性持续进行的，治疗方法是对DVT先进行患肢导管置入局部溶栓或手术取栓，而后在介入行下髂静脉腔内血管球囊扩张成型和支架置入。Jessica等报告，局部置管溶栓与腔内血管成型和支架置入治疗IVCS，合并DVT效果良好，2年通畅率为78.3%。我们的临床实践也证明了相同的结果。
    
           四、个体化抗凝理念，指导急性期后VTE患者的治疗
           众所周知急性期后的VTE患者继续进行抗凝治疗非常重要，因为有效的抗凝不但可以抑制血栓的扩展，预防PE发生和DVT的复发，同时也可以促进侧枝循环建立，缓解因血栓残留、机化所导致的静脉高压和PTS。现代观点认为:在急性期VTE，应用低分子肝素抗凝的同时开始口服维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists，VKA)，5～7 d后改为单纯口服VKA，并将国际比值(INR)维持在2.0～2.5范围。关于VTE抗凝治疗的期限，传统观念认为至少要持续3～6个月，而国际上更有多种观点发表，如:2年、3年及8年等。但无论如何，从辩证唯物观点来看，所有泛指的硬性规定都是不够科学的。因为短期的抗凝有可能导致VTE的高复发率，而长期的抗凝不但会带来相关并发症，同时也给患者造成一定的医疗负担与麻烦。
           现代观点认为:在急性VTE治疗的同时，确定其发生原因尤为重要。而在那些可以明确VTE发生原因中，能分为可消除因素和不可消除因素。可消除因素中有:外伤、手术、制动、长途旅游及口服避孕药物等。不可消除因素中有:先天性高凝、抗凝血酶障碍、C与S反应蛋白缺陷、抗磷脂综合征及恶性肿瘤等。当VTE渡过急性期后，出现复发的可能主要与下列有关:1.造成VTE发生的主要原因是否消失。2.急性期VTE的治疗是否及时和有效。由此我们认为VTE的抗凝治疗要视患者的具体情况来确定，而不应该一概而论，这种新的抗凝策略被称为:个体化抗凝(individualizedanticoagulation therapy)。按照这种策略，对于那些由可消除因素所导致VTE的患者，抗凝治疗可以持续到致病的可消除因素彻底消失，如:外伤的愈合、渡过外科的围手术期及制动的解除等。这个时间段可能是2 w、1个月及1年等，对于那些因不可消除因素所导致的VTE患者，如:先天性高凝抗凝血酶等，抗凝治疗可以长期进行，甚至持续到终生。而对于那些没有查明原因的VTE患者，抗凝治疗可以持续6个月，而后通过重新评估患者再做选择。
    
           五、特殊情况下的VTE治疗
           肿瘤患者伴有VTE:肿瘤患者发生VTE是正常人的7倍，危险性主要来源于针对肿瘤的治疗。另外约有20%的肿瘤患者同时伴有VTE，我们在临床上发现:一些肿瘤患者是以VTE作为第一症状出现来就诊的，而15%的肿瘤患者在治疗期间会发生VTE。渡过急性VTE期的肿瘤患者，复发VTE是无肿瘤患者的2倍以上。因此肿瘤患者伴有VTE进行积极治疗是非常必要的，肿瘤患者发生VTE后抗凝治疗与非肿瘤VTE治疗相同，主要应用抗凝药物是低分子肝素(LMWH)。一组200例患者应用LMWH与VKA抗凝1年随访比较，复发VTE是6%vs．16%，出血并发症无区别，因此长期应用LMWH被推荐。
           妊娠伴有VTE:在妊娠早期(6～12 w)VKA可以通过胎盘，造成胎儿软骨发育不全和面部畸形，在妊娠后期胎儿畸形率明显升高。肝素尽管不能通过胎盘，但疗效不佳。而低分子肝素对妊娠伴有VTE是安全、有效的而被推荐。而在哺乳期可以使用VKA和肝素。
           在常规抗凝治疗VTE同时，需要加用抗血小板药物吗?我们知道:动脉血栓主要由血小板组成，被称之为白血栓，治疗以抗血小板为主。静脉血栓治疗以抗凝为主。临床实践表明:抗血小板与抗凝联合应用有叠加增强作用，有利于VTE治疗，而且一些VTE患者伴有动脉血管疾病，需要同时联合抗血小板治疗，然而二者合用出血并发症却明显增加。已有研究表明:抗血小板与抗凝联合应用治疗VTE，30 d内出血并发症发生率2.6%～4.6%，1年为7.4%～10.3%。因此抗血小板与抗凝联合短期应用尚好，而长期应用不被推荐。
           VTE的治疗已有上百年历史，多年来各国学者不断进行努力探索和研究，并为该类疾病的诊治带来了很多突破，我们坚信伴随着研究的不断发展和深入，完全彻底攻克该类疾病的日期不会很远。

                                                                                                                                                                                                         （本文为科普文章，如需文中数据出处请询问网站管理员）