中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员精准肿瘤营养学组与北京康爱营养医学研究院
联合组织编译
联合组织编译
第一章 背 景
A. 肿瘤患者和幸存者的营养及代谢紊乱对临床转归及营养治疗目标的影响
何谓“肿瘤患者”？肿瘤患者即被确诊患有肿瘤，等待或正在接受抗肿瘤治疗，或对症治疗，和/或姑息治疗的患者。肿瘤被治愈的患者被称为“肿瘤幸存者”。
我们需要认识到，“肿瘤患者”这个定义相当广泛，涵盖肿瘤治疗的不同阶段的人群，包括新辅助治疗、根治性治疗、辅助治疗以及对不可治愈性疾病进行姑息治疗。患者确诊时，可能处于肿瘤发展轨迹上的任一时期，然后逐渐进入治愈或姑息治疗阶段；在不同阶段中，营养治疗的理念需要进行相应调整（见图1）
图1：肿瘤患者及幸存者的疾病发展过程。幸存者的肿瘤复发常导致疾病不可治愈。在疾病进展和重复的治疗循环中，支持治疗和姑息治疗的要求会发生变化。营养不良可能随时发生并将持续发展。在整个疾病过程中，建议对所有肿瘤患者进行营养不良筛查和评定。临终期治疗应着重于症状支持治疗包括缓解饥饿和干渴，所有额外的营养支持可能弊大于利。
最近几年发表了若干用于描述肿瘤患者营养不良和代谢紊乱的不同体系和特殊定义（21-23）。不同于简单的营养不良，肿瘤患者的负能量平衡和骨骼肌丢失，是由食物摄入减少和代谢紊乱的综合作用引起的，后者如静息代谢率增高、胰岛素抵抗、脂肪和蛋白分解增加等均会加剧体重丢失，这种代谢紊乱可能源于宿主或肿瘤本身，由系统性炎症反应和分解代谢因子导致。由于这些代谢异常的存在，只有部分肿瘤相关的营养不良可通过常规的营养支持纠正。关于肿瘤相关营养不良（22）或恶液质（21）的核心概念有许多措辞，尽管用词可能不同，但均认可存在食物摄入减少和代谢紊乱（24）。肿瘤学中也出现了新的术语，包括肌肉减少症、恶液质前期和难治性恶液质。然而，这些术语仍处于提议的阶段，尚不能用于实践操作。因此，除非明确说明，我们尽量避免使用这些术语，宁可单独陈述营养不良的病理生理学及临床症候群包括系统性炎症反应、厌食、能量摄入、肌肉/脂肪量消耗以及体力活动降低。
肿瘤患者的主要代谢改变
1、肿瘤患者常存在营养摄入不足，并与体重降低相关，体重丢失可能比较严重摄入减少的原因复杂多样，原发性厌食症是中枢神经系统性厌食，其导致的食物摄入减少可能因继发性口服摄入不足而加重，部分可通过合适的药物治疗得以纠正。导致摄入减少的主要继发性原因包括口腔溃疡、口腔干燥、牙齿疾患、肠梗阻、吸收不良、便秘、腹泻、恶心、呕吐、肠动力降低、化学感应改变、无法控制的疼痛以及药物不良反应等。除非有特殊禁忌证，为了避免出现饥饿，由肠道衰竭或完全梗阻等导致的完全不能进食，需要及时实施人工营养。随时间推移，即使食物摄入仅有部分减少也会导致严重能量不足，这种情况下，需考虑每日能量不足的程度（如能量需求的25%,50%或75%）、预计持续时间、以及机体储备的损耗程度。
最近一项国际大样本研究对11000例晚期肿瘤患者进行了分析（25），制定出一个评估机体储备损耗程度的分级系统，其中低体质指数和体重丢失量均可独立预测总生存。在这个包括年龄、性别、肿瘤部位、分期和体力状态的多变量分级系统中，输入体质指数和体重丢失后，此分级系统将会得出几个中位生存期明显不同的组别 （0级=最长，4级=最短生存）。
图2. 分级系统（0-4级）用以预测晚期肿瘤患者的总生存。其基于体质指数和体重丢失进行分组，中位生存期明显不同 （0：最好；4：最差预后）。（p<0.001;据年龄、性别、疾病部位、分期和体力状态调整）。（改编自25）
2、肌肉蛋白消耗是肿瘤恶液质的标志，严重影响生活质量，影响身体机能和治疗耐受
肿瘤患者人体成分分析显示，骨骼肌丢失（伴或不伴有脂肪丢失）是肿瘤相关营养不良的主要问题，可预测体力状况、术后并发症、化疗不良反应以及死亡率（26,27）。普遍接受的严重肌肉丢失指的是绝对肌肉量低于正常人群的第五个百分位数。可通过下述方法评定：测量上臂肌肉区域的中间位置（男性<32 cm2；女性<18 cm2）；由双能x线吸收法测得的四肢骨骼肌指数（男性<7.26 kg/m2；女性<5.45 kg/m2）；由肿瘤CT影像测得的腰部骨骼肌指数（男性<55 cm2/m2；女性<39 cm2/m2）；用生物电阻抗测得的全身去骨去脂质量指数（男性<14 kg/m2；女性<11.4 kg/m2）。肌肉量低于上述指标与肿瘤患者死亡率、手术并发症和系统性抗肿瘤治疗过程中的剂量限制性毒性高度相关。因此，营养和代谢治疗的目标，务必将重点放在维持或获得肌肉质量上。鉴于很多肿瘤患者的体力活动和体能状态受损，且常伴随肌肉质量的进一步丢失，因此，推荐营养和运动的组合疗法。
3、系统性炎症反应综合征常见于肿瘤患者。尽管程度不同，但会影响所有相关代谢途径，包括：
---蛋白质代谢：系统性炎症反应与蛋白质更新的改变、脂肪和肌肉量的丢失以及急性期蛋白质合成增加相关；
---碳水化合物代谢：系统性炎症反应常与胰岛素抵抗和糖耐量降低相关；
---脂代谢：肿瘤患者能够维持甚至增强脂肪氧化能力，尤其在体重丢失的情况下。
上述膳食摄入和代谢的综合性紊乱，常通过营养治疗、针对疼痛等症状的对症治疗、药物以及体力活动等来处理。运动和/或药物的协同作用，可能会增加营养治疗的疗效，如改善肌肉合成代谢、控制炎症反应或胰岛素抵抗。因此，本指南既考虑营养疗法，又考虑相关的药物和运动疗法。
对临床转归的影响
4、系统性炎症反应与乏力、体力活动减少、厌食和体重丢失等相关。即使能量摄入经常规营养支持后已恢复正常，该炎症综合征也会损伤或妨碍骨骼肌重建。
5、肿瘤患者的体重丢失 （28）、体能表现降低（29）以及系统性炎症反应均与不良预后、抗肿瘤治疗不良反应增加导致治疗计划减少或中断，以及生活质量降低独立相关。
6、体重丢失、体能表现降低以及系统性炎症反应彼此相互作用，导致患者总体状况和健康的持续恶化。
营养治疗的目标
7、营养和代谢干预目标是维持或改善食品摄入，减轻代谢紊乱，维持骨骼肌及机能表现，降低抗肿瘤治疗计划的减少或中断的风险，改善生活质量。
8、肿瘤患者营养不足和代谢紊乱的发生率较高，应定期监控所有患者的相关指标，针对相关损害进行早期干预，以防止发生严重营养不足。
9、肿瘤相关营养不良的治疗包括以下方面：
营养咨询：由专业的健康管理人员实施，是营养疗法的第一步。专业咨询与简单随意的营养“建议”不同，是一种专门的、反复的专业沟通过程，旨在使患者对营养问题有全面理解，可以促成其饮食习惯的持续改变。显然，维持或增加能量和蛋白质摄入的最佳途径是通过普通食物。然而，这往往非常困难。因此，除咨询外，还需要进行口服营养补充。口服营养补充品属市售的均质产品，通常是用于口服的营养完全的营养素混合物，最常被推荐作为自主饮食摄入的补充。
如果营养素摄入依然不足（见上），根据肠道功能情况，应考虑经口、肠内或肠外途径给予补充性或完全性的营养支持，肠外营养可用于完全肠梗阻或肠衰竭患者。
---人工营养是通过肠内管路（肠内营养）或肠外输注（肠外营养），非自主性给予营养素。
---运动疗法包括日常生活中的体力活动、抗阻和有氧运动训练、以及增加肌肉和/或增强肌肉力量的技巧。在本文中，运动疗法旨在改善合成代谢从而促进营养素的储存和利用。除营养不足外，肿瘤患者易发生体能下降。而活动减少则会导致肌肉萎缩，增强分解代谢信号，使得肌肉对合成代谢因子不敏感。
---药物疗法。严重营养不良的晚期肿瘤患者，药物治疗是主要的治疗方法，用于a)刺激食欲 和/或肠道动力，b）降低系统性炎症反应和/或分解代谢过度， 或c) 增加肌肉量和/或促进合成代谢。
10、营养，尤其是人工营养，与风险、负担和成本密切相关，需权衡预期收益并需患者知情同意。对于晚期肿瘤，营养治疗的预期收益（与症状改善、肌肉量和功能以及肿瘤治疗耐受性相关）会在死亡前的几周和几天内骤减。在本文中，人工营养的负担和风险，如与喂饲装置的物理连接、胃造瘘或中心静脉置管、以及与喂饲装置相关的并发症，必须要谨慎考虑。
11、营养素可能“喂养肿瘤”的争论，无临床证据支持，不应以此为由拒绝、减少或停止喂饲（7,30,31）。
12、为组织和实施营养风险筛查、营养和代谢参数评定、营养治疗和结局监测，建议每个参与肿瘤治疗的机构都对标准操作规程、岗位职责以及质量控制程序做出定义。岗位职责可通过详细说明分解为一级（由肿瘤医生、护士以及其它非营养专业的专家执行）和二级（由专业人员执行）营养相关活动。已经有专业人员尝试组织了营养照护流程（32-36），这应成为一项跨学科任务。
第二章 肿瘤患者治疗总论
B1部分：筛查与评估
高度共识
解释
营养和代谢失调在肿瘤患者中很常见，对于预后具有重要意义（25，37），并可通过治疗获得改善（38）。营养风险筛查旨在提高认识并且做到早期识别和治疗。为了行之有效，筛查方法必须简单经济，具备高度敏感性和良好特异性。因此，BMI（体质指数=体重/身高2）、体重丢失和食物摄入量指标可以直接获得，或者通过被验证的营养筛查工具获得，如营养风险筛查2002（NRS2002），营养不良通用筛查工具（MUST），营养不良筛查工具（MST），微型营养评估修订简表（39）。
由于营养不良对医疗和经济具有重要影响，一些国家已经实施了强制性的营养筛查（36,40,41）。公众舆论住院患者中想象的和真实的营养不良也同样敏感。显然，强制性筛查的结局取决于 a）当筛查结果异常时采取的行动（进一步评估） 和b）开始的治疗策略有效。对于如何评估筛查和哪个时间点应该启动进一步的评估没有达成一致意见。还应注意到的是，异常筛查结果本身尚不能提供足够的信息来设计个体化营养途径。
尽管前瞻性队列研究显示营养筛查可能具有某些益处（38），但尚无随机临床研究的证据证明在各种肿瘤患者中进行普遍筛查可以改善临床结局或者降低发病率和死亡率（42,43）。然而，这些研究并未完全否定筛查，而是对目前的筛查、评估和治疗策略提出了一些讨论问题。
对头颈部肿瘤等特定瘤种，或放化疗等治疗手段，常存在食物摄入减少但未合并严重代谢紊乱，此时营养干预是有效的，至少部分有效，可改善临床结局（44,45）。在这些患者中，常规筛查、评估和适当营养干预可能取得很好的效果。伴有严重厌食症和代谢紊乱的患者，个体化的多学科支持治疗可能改善该症状及紊乱，但难以完全纠正（46,47）。因此，筛查结果异常者应继续进行更为详细的评估，从而了解营养和代谢异常的原因及严重程度，及早发现能够从合理的营养干预中获益的患者。
进一步研究应加强患者的早期识别（如采用人体成分分析检测潜在的肌肉丢失，或采用生物标志物检测炎症）以，改变干预时机或加强干预效果。
共识
解释
评估应当合理，告知患者，并指导干预。评估应在适当的间隔内重复，判断营养干预的需求并监测其效果（合适的间隔如每半个月，每个月，每六个月）。与住院患者相比，门诊患者进行评估更加困难，需要经由当地营养诊疗机构解决。
评估应当合理，告知患者，并指导干预。评估应在适当的间隔内重复，判断营养干预的需求并监测其效果（合适的间隔如每半个月，每个月，每六个月）。与住院患者相比，门诊患者进行评估更加困难，需要经由当地营养诊疗机构解决。
膳食摄入、人体组成、身体活动和主要的代谢模式被认为是影响肿瘤患者整体身体素质和功能的关键（21）。被筛查出的有风险患者，应当评估上述指标并且用于指导营养干预。目前对于评估方法尚没有统一共识。常用的营养评估工具比如主观整体评价法（SGA）（48），患者主观整体评估（PG-SGA）(49，50)和微型营养评估（MNA）结合定性和半定量数据产生一个全面的“营养不良评分”（51），但缺乏对每个模块的不足进行具体分级。
应尽早关注和解决食物摄入量减少。至少对口服能量摄入做到定性评估，如果可能的话，最好是定量评估，可以通过记录食物和液体量、膳食史、食物回顾法或视觉或语言量表（52-54）。食物摄入量减少可能由多种原因导致。因此，营养治疗应首先检视影响摄入量的可纠正问题（如口干、嗅觉和味觉的变化、恶心、呕吐、义齿、黏膜炎或鹅口疮、便秘、腹泻、吸收不良、药物不良反应、感染、急性和慢性疼痛，和心理痛苦）。
如果患者存在体液过多（胸腔积液、腹水和/或水肿），应当矫正体重。最好基于具体测量评估肌肉和脂肪储存量。可进行不同复杂程度和可靠性的测量（如双能X线吸收法（DEXA），人体学测量、腰三椎体CT扫描或生物电阻抗分析（BIA））（21）。
身体活动能力可以使用WHO/ECOG量表分级（0=正常，4=卧床）（55）或者远期生活质量KPS评估0-100（56）。更多不同的工具可以用来监测日常活动量或定量监测身体活动能力（例如步行试验）或肌肉功能（例如测功机）。
病理生理（调控）网络协同促进肌肉蛋白分解代谢和分解过程，是系统性炎症反应的特征。系统性炎症的程度可通过测定血清C反应蛋白（CRP）和白蛋白进行评估。根据改良的格拉斯哥预后评分（MGPS）对炎症反应进行分级，可以高度预测肿瘤患者的发病率和死亡率（37）。对许多肿瘤患者来说，疼痛、乏力、便秘、恶心、呕吐等相关躯体症状以及心理压力（21）会进一步刺激分解代谢。
B2部分：能量和营养素需求
应尽早关注和解决食物摄入量减少。至少对口服能量摄入做到定性评估，如果可能的话，最好是定量评估，可以通过记录食物和液体量、膳食史、食物回顾法或视觉或语言量表（52-54）。食物摄入量减少可能由多种原因导致。因此，营养治疗应首先检视影响摄入量的可纠正问题（如口干、嗅觉和味觉的变化、恶心、呕吐、义齿、黏膜炎或鹅口疮、便秘、腹泻、吸收不良、药物不良反应、感染、急性和慢性疼痛，和心理痛苦）。
如果患者存在体液过多（胸腔积液、腹水和/或水肿），应当矫正体重。最好基于具体测量评估肌肉和脂肪储存量。可进行不同复杂程度和可靠性的测量（如双能X线吸收法（DEXA），人体学测量、腰三椎体CT扫描或生物电阻抗分析（BIA））（21）。
身体活动能力可以使用WHO/ECOG量表分级（0=正常，4=卧床）（55）或者远期生活质量KPS评估0-100（56）。更多不同的工具可以用来监测日常活动量或定量监测身体活动能力（例如步行试验）或肌肉功能（例如测功机）。
病理生理（调控）网络协同促进肌肉蛋白分解代谢和分解过程，是系统性炎症反应的特征。系统性炎症的程度可通过测定血清C反应蛋白（CRP）和白蛋白进行评估。根据改良的格拉斯哥预后评分（MGPS）对炎症反应进行分级，可以高度预测肿瘤患者的发病率和死亡率（37）。对许多肿瘤患者来说，疼痛、乏力、便秘、恶心、呕吐等相关躯体症状以及心理压力（21）会进一步刺激分解代谢。
B2部分：能量和营养素需求
共识
解释
因为只有少数样本量较小的临床研究评估了肿瘤患者的总能量消耗，因此该推荐的证据级别较低。但是，基于生物学合理性，即充分能量供给的益处众所周知，以及长期营养不良和饥饿对代谢和临床不利，该证据推荐强度为强。饮食摄入不足会导致慢性营养不良。为维持稳定的营养状态，饮食必须满足患者的能量需求，包括静息能量消耗（REE），体力活动，以及能耗占比很小的食物生热作用。然而，对体重丢失同时伴随代谢紊乱的肿瘤患者使用高能量人工喂养，可能难以增加患者体重（详见A章节，声明4），反而可能导致过度喂养，出现不良代谢效应。基于此，我们建议对所有患者，无论患有良性肿瘤还是恶性肿瘤，都应该制定一个科学合理的营养计划。
没有任何证据表明，充分的营养支持会加速人体肿瘤细胞的生长（57，详见A章节，声明11）
为评估肿瘤患者的总能耗（TEE），有必要考虑静息能耗（REE）和与体力活动相关的能耗。
静息能量消耗（REE）
有证据表明某些肿瘤患者的REE是提高的。以非荷瘤人群作为对照，间接测热法（能量测定金标准）测得的肿瘤患者的REE可能不变、升高或降低。在进展期肿瘤患者中通过间接测热法测定REE，大约25%患者较预期能量消耗增加10%，25%患者则降低10%。难以针对每个肿瘤患者，预测能量消耗的程度以及增高或减少的趋势（58，59）。Lundholm（60）的大样本研究显示，以体力活动、人体成分、年龄和体重减少情况类似的人群作为对照，体重减少的肿瘤患者中大约50%处于高代谢状态。同样，在新确诊患者中，与预计每千克去脂体重消耗的REE比较，约48%患者处于高代谢状态（61）。
不同肿瘤患者的REE亦有不同。有研究报道胃癌或结直肠癌患者的REE一般是正常的（61-63）；而胰腺癌或肺癌患者的REE一般较预计为高（63-65）。尽管尚未明确REE是否与肿瘤原发部位相关，研究显示肺癌患者的REE升高与全身系统性性炎症反应有关（66）。
关于抗肿瘤治疗对REE影响的研究很少，且结果不一。Hansell等（62）观察了15例结直肠癌患者，未发现根治性手术或肝转移对患者REE有任何影响。以健康人群作为对照，Fredrix等（63）观察了104例胃癌/结直肠癌患者以及40例非小细胞肺癌患者的术前和术后1年的REE水平，发现胃肠肿瘤患者术前REE基本正常，术后轻微升高；而肺癌患者术前REE明显较高，根治切除术后则会下降，但如肿瘤复发REE不会下降。在12例新确诊的小细胞肺癌者中，化疗后血液循环中的炎症介质和REE水平则同时下降（66，67）。
总能量消耗
尽管许多肿瘤患者的REE升高，但晚期患者的总能量消耗（TEE）较健康人群往往减低（64，65）；主要原因可能与此类患者体力活动通常会减少有关。需要注意的是，能量摄入和能量消耗间的微小差异，会导致体重的进一步下降。利用可穿戴设备（Sense-Wear armband; Sensormedics Italia Srl））来监测日常活动获得的少许数据显示，体重稳定的白血病患者和卧床伴体重丢失的胃肠道肿瘤患者的TEE分别是24和28kcal/kg/d（68，69）。
总之，在营养治疗开始前假定肿瘤患者的TEE和健康对照组相似应该是合理的。TEE可以用计算REE的标准公式和体力活动水平（PAL）的系数等来进行估算（64）。也可以通过拇指法则进行粗略估计，根据不同的体力活动水平，预测的TEE大概在25-30kcal/kg之间（6，7）。通过这些粗略估计得到的TEE，通常肥胖的患者会被高估，而严重营养不良的患者则可能会被低估。为了更为精确，可以用非间接测热法测定REE，通过可穿戴设备记录体力活动消耗。很重要的是，在治疗过程中，应根据患者的体重和肌肉质量的变化，随时调整能量的供给量（70，71）。
解释
因为只有少数样本量较小的临床研究评估了肿瘤患者的总能量消耗，因此该推荐的证据级别较低。但是，基于生物学合理性，即充分能量供给的益处众所周知，以及长期营养不良和饥饿对代谢和临床不利，该证据推荐强度为强。饮食摄入不足会导致慢性营养不良。为维持稳定的营养状态，饮食必须满足患者的能量需求，包括静息能量消耗（REE），体力活动，以及能耗占比很小的食物生热作用。然而，对体重丢失同时伴随代谢紊乱的肿瘤患者使用高能量人工喂养，可能难以增加患者体重（详见A章节，声明4），反而可能导致过度喂养，出现不良代谢效应。基于此，我们建议对所有患者，无论患有良性肿瘤还是恶性肿瘤，都应该制定一个科学合理的营养计划。
没有任何证据表明，充分的营养支持会加速人体肿瘤细胞的生长（57，详见A章节，声明11）
为评估肿瘤患者的总能耗（TEE），有必要考虑静息能耗（REE）和与体力活动相关的能耗。
静息能量消耗（REE）
有证据表明某些肿瘤患者的REE是提高的。以非荷瘤人群作为对照，间接测热法（能量测定金标准）测得的肿瘤患者的REE可能不变、升高或降低。在进展期肿瘤患者中通过间接测热法测定REE，大约25%患者较预期能量消耗增加10%，25%患者则降低10%。难以针对每个肿瘤患者，预测能量消耗的程度以及增高或减少的趋势（58，59）。Lundholm（60）的大样本研究显示，以体力活动、人体成分、年龄和体重减少情况类似的人群作为对照，体重减少的肿瘤患者中大约50%处于高代谢状态。同样，在新确诊患者中，与预计每千克去脂体重消耗的REE比较，约48%患者处于高代谢状态（61）。
不同肿瘤患者的REE亦有不同。有研究报道胃癌或结直肠癌患者的REE一般是正常的（61-63）；而胰腺癌或肺癌患者的REE一般较预计为高（63-65）。尽管尚未明确REE是否与肿瘤原发部位相关，研究显示肺癌患者的REE升高与全身系统性性炎症反应有关（66）。
关于抗肿瘤治疗对REE影响的研究很少，且结果不一。Hansell等（62）观察了15例结直肠癌患者，未发现根治性手术或肝转移对患者REE有任何影响。以健康人群作为对照，Fredrix等（63）观察了104例胃癌/结直肠癌患者以及40例非小细胞肺癌患者的术前和术后1年的REE水平，发现胃肠肿瘤患者术前REE基本正常，术后轻微升高；而肺癌患者术前REE明显较高，根治切除术后则会下降，但如肿瘤复发REE不会下降。在12例新确诊的小细胞肺癌者中，化疗后血液循环中的炎症介质和REE水平则同时下降（66，67）。
总能量消耗
尽管许多肿瘤患者的REE升高，但晚期患者的总能量消耗（TEE）较健康人群往往减低（64，65）；主要原因可能与此类患者体力活动通常会减少有关。需要注意的是，能量摄入和能量消耗间的微小差异，会导致体重的进一步下降。利用可穿戴设备（Sense-Wear armband; Sensormedics Italia Srl））来监测日常活动获得的少许数据显示，体重稳定的白血病患者和卧床伴体重丢失的胃肠道肿瘤患者的TEE分别是24和28kcal/kg/d（68，69）。
总之，在营养治疗开始前假定肿瘤患者的TEE和健康对照组相似应该是合理的。TEE可以用计算REE的标准公式和体力活动水平（PAL）的系数等来进行估算（64）。也可以通过拇指法则进行粗略估计，根据不同的体力活动水平，预测的TEE大概在25-30kcal/kg之间（6，7）。通过这些粗略估计得到的TEE，通常肥胖的患者会被高估，而严重营养不良的患者则可能会被低估。为了更为精确，可以用非间接测热法测定REE，通过可穿戴设备记录体力活动消耗。很重要的是，在治疗过程中，应根据患者的体重和肌肉质量的变化，随时调整能量的供给量（70，71）。
高度共识
解释
支持这一声明的证据级别为中等，因为现有研究主要关注代谢终点和益处，而没有关注临床结局。但是，代谢研究显示蛋白质摄入增加可促进肿瘤患者肌肉蛋白质的合成代谢（72）。因此我们认为，这一潜在获益可以证明使用高蛋白质饮食模式是合理的。
氨基酸总量
肿瘤患者的最佳氮供给量目前还无法确定，专家推荐的蛋白质供给量为：最少供给量（1g/kg/d）至目标供给量（1.2-2g/kg/d）之间（73~75），特别是缺乏运动和存在系统性炎症时（76），。众所周知，高龄、缺乏运动和系统性炎症都会诱导“合成代谢抵抗”，即，对合成代谢刺激所诱导的蛋白质合成反应下降（77）。基于证据，对慢性疾病的老年患者而言，蛋白质推荐供给量为1.2-1.5g/kg/d（78，79）。
营养物质吸收后，REE和氮需要量的平均比值估计是130kcal/g氮（80-83）。由于实际上的氨基酸净利用率小于100%，任何营养剂的REE/氮的比值应该更小，可能接近100kcal/g氮。
事实上，肿瘤患者的肌肉蛋白质合成代谢并不会完全中断。几项研究证实：这一合成过程不会受损，对膳食供给的氨基酸仍有应答，但合成需要量较年轻人和健康个体略微升高（84）。
根据最近的文献综述（85），要维持肿瘤患者的正氮平衡，氨基酸需要量可能接近2g/kg/d（见表1和2）。这与Winter等的最近研究一致，后者也发现中度恶液质的肺癌患者尽管有较严重的胰岛素抵抗，包括葡萄糖利用和全身蛋白质合成代谢障碍，但是通过大量氨基酸供给，正常的蛋白质合成代谢反应可以重建。
对于肾功能正常的人群，每天摄入2g/kg蛋白质甚至更高是可以接受的（87）；但是对于急性或慢性肾功能衰竭的患者，蛋白质供给量不应超过1.0或1.2g/kg/d（88）。
氨基酸混合物的成分
普遍认为，如果营养支持时间较短，绝大多数肿瘤患者无需采用任何特定组方的氨基酸混合物（与来源于动物、鱼、奶制品和植物的优质蛋白不同）（7）。但是在将来的研究中，需要特别关注存在显著营养不良的患者，由于存在明显能量和物质代谢异常，他们需要长达数周的营养支持。
关于肿瘤患者蛋白质需求的数据极其匮乏。从一项晚期腹腔腺癌患者的前瞻性、随机、交叉研究中，Tayek等（89）和Hunter等（90）推断——与标准氨基酸液体组方相比，富含支链氨基酸的全肠外营养支持（TPN）能增加蛋白质和白蛋白的合成。近来，Deutz等（91）也报道了一项随机临床研究的结果，与传统的每日供给24g蛋白质的口服营养补充方案相比，给不伴有营养不良的晚期肿瘤患者口服补充富含亮氨酸和n-3脂肪酸的营养制剂，同时氨基酸的供给量高达40g时（0.48g/kg），可显著增加肌肉蛋白质的合成率。
尽管基于生物学原理，在分解代谢状况下，谷氨酸胺是条件必需氨基酸，但补充谷氨酸胺的作用仍存在争议。最近一篇描述性综述分析了补充谷氨酸胺对化疗不良反应的影响，结果显示24个口服补充的研究中只有8个证实临床获益，而12个肠外补充的研究中也只有6个获益（92）。
解释
支持这一声明的证据级别为中等，因为现有研究主要关注代谢终点和益处，而没有关注临床结局。但是，代谢研究显示蛋白质摄入增加可促进肿瘤患者肌肉蛋白质的合成代谢（72）。因此我们认为，这一潜在获益可以证明使用高蛋白质饮食模式是合理的。
氨基酸总量
肿瘤患者的最佳氮供给量目前还无法确定，专家推荐的蛋白质供给量为：最少供给量（1g/kg/d）至目标供给量（1.2-2g/kg/d）之间（73~75），特别是缺乏运动和存在系统性炎症时（76），。众所周知，高龄、缺乏运动和系统性炎症都会诱导“合成代谢抵抗”，即，对合成代谢刺激所诱导的蛋白质合成反应下降（77）。基于证据，对慢性疾病的老年患者而言，蛋白质推荐供给量为1.2-1.5g/kg/d（78，79）。
营养物质吸收后，REE和氮需要量的平均比值估计是130kcal/g氮（80-83）。由于实际上的氨基酸净利用率小于100%，任何营养剂的REE/氮的比值应该更小，可能接近100kcal/g氮。
事实上，肿瘤患者的肌肉蛋白质合成代谢并不会完全中断。几项研究证实：这一合成过程不会受损，对膳食供给的氨基酸仍有应答，但合成需要量较年轻人和健康个体略微升高（84）。
根据最近的文献综述（85），要维持肿瘤患者的正氮平衡，氨基酸需要量可能接近2g/kg/d（见表1和2）。这与Winter等的最近研究一致，后者也发现中度恶液质的肺癌患者尽管有较严重的胰岛素抵抗，包括葡萄糖利用和全身蛋白质合成代谢障碍，但是通过大量氨基酸供给，正常的蛋白质合成代谢反应可以重建。
对于肾功能正常的人群，每天摄入2g/kg蛋白质甚至更高是可以接受的（87）；但是对于急性或慢性肾功能衰竭的患者，蛋白质供给量不应超过1.0或1.2g/kg/d（88）。
氨基酸混合物的成分
普遍认为，如果营养支持时间较短，绝大多数肿瘤患者无需采用任何特定组方的氨基酸混合物（与来源于动物、鱼、奶制品和植物的优质蛋白不同）（7）。但是在将来的研究中，需要特别关注存在显著营养不良的患者，由于存在明显能量和物质代谢异常，他们需要长达数周的营养支持。
关于肿瘤患者蛋白质需求的数据极其匮乏。从一项晚期腹腔腺癌患者的前瞻性、随机、交叉研究中，Tayek等（89）和Hunter等（90）推断——与标准氨基酸液体组方相比，富含支链氨基酸的全肠外营养支持（TPN）能增加蛋白质和白蛋白的合成。近来，Deutz等（91）也报道了一项随机临床研究的结果，与传统的每日供给24g蛋白质的口服营养补充方案相比，给不伴有营养不良的晚期肿瘤患者口服补充富含亮氨酸和n-3脂肪酸的营养制剂，同时氨基酸的供给量高达40g时（0.48g/kg），可显著增加肌肉蛋白质的合成率。
尽管基于生物学原理，在分解代谢状况下，谷氨酸胺是条件必需氨基酸，但补充谷氨酸胺的作用仍存在争议。最近一篇描述性综述分析了补充谷氨酸胺对化疗不良反应的影响，结果显示24个口服补充的研究中只有8个证实临床获益，而12个肠外补充的研究中也只有6个获益（92）。
共识
解释
肿瘤患者的营养支持中，碳水化合物和脂肪的最佳比例尚不得知，但可从病理生理学角度进行考量。胰岛素抵抗患者的肌细胞对葡萄糖摄取和氧化的功能受损，但是利用脂肪的能力是正常或增加的（93），因此提高脂肪/碳水化合物的供能比可能有益。对于肠内喂养，饮食的能量密度很重要，这可以通过增加脂肪比例得以实现。对于厌食的肿瘤患者，饮食建议大多强调增加能量密度，很多市售产品也是因其高能量密度而被认可。众所周知，食欲减退、早饱、肠蠕动减少共同限制了低能量密度食物的摄入。
大多数有关营养底物代谢利用的干预性研究都是在静脉给药中或结束后进行的，以避免肠内给药后肠道吸收不可预知的变化所带来的干扰。1971年，Waterhouse和Kemperman发现肿瘤患者能够有效动员和利用脂肪作为燃料源（94）。之后的研究也证实：在体重稳定和丢失的肿瘤患者中，内源性脂肪被吸收后能够有效地动员和氧化（范围从0.7-1.9g/kg/d即达到静息能量消耗的60%至80%）（81,95-100）。与健康受试者相比，体重稳定的肿瘤患者中不同脂肪乳剂的代谢清除率均有所增加，体重丢失的患者甚至更为明显（100）。
脂肪乳剂能够提供必需脂肪酸，但由于大豆油富含n-6多不饱和脂肪酸，后者与促炎性前列腺素产生增加相关，因此对于标准大豆来源的脂肪乳剂的大剂量使用已被质疑（101）。橄榄油来源的脂肪乳剂含有20%的n-6多不饱和脂肪酸（足以提供必需脂肪酸的需要量）和65%的油酸。最近，富含n-3脂肪酸的脂肪乳剂也已经面世。通过与n-6脂肪酸竞争性拮抗，n-3脂肪酸可下调前列腺素PGE2的产生，激活过氧化物酶体增殖物激活受体（102），抑制基因参与的炎症过程（103），并由此减少炎症反应。大量生化和临床证据表明，替代n-6来源的脂肪乳剂可减少炎症反应和免疫抑制，增强抗氧化效应，因此这类脂肪乳可能更符合生理需要（101）。但因缺乏临床研究对比不同脂肪乳剂对肿瘤患者结局的影响，这些替代脂肪乳剂的价值尚未得到定论。
在肠外营养支持中，利用脂肪替代葡萄糖还有其它益处：可能降低与高血糖相关的感染风险。尽管研究主要针对非肿瘤疾病，但可能也适用于胰岛素抵抗的肿瘤患者。此外，使用葡萄糖往往会导致水电解质紊乱。Gamble（104）首次证实葡萄糖会降低肾钠排泄和细胞外液丢失。Bloom（105）认为这种影响是由胰岛素介导的，后者通过增加交感神经活动，成为一种有效的抗利尿剂和抗利尿激素（106）。Rudman等人证实由葡萄糖为基础的肠外营养对水钠潴留的影响（107），随后Fan（108）、Bozzetti（109）、Gray和Meguid（110）等人则在肿瘤患者中也观察到这种现象。肿瘤患者可能由于荷瘤状态、恶心或使用吗啡导致抗利尿激素（ADH）分泌增加（111）。此外，严重营养不良与细胞间隙水和溶质丢失相关，后者通过释放下丘脑ADH，使得血浆渗透压和钠离子低于正常水平（112），其结果是细胞间隙游离水减少，而内源性水的合成则因碳水化合物和脂肪氧化得以维持（113），同时体力活动的减少也使非显性失水减少（114）。
解释
肿瘤患者的营养支持中，碳水化合物和脂肪的最佳比例尚不得知，但可从病理生理学角度进行考量。胰岛素抵抗患者的肌细胞对葡萄糖摄取和氧化的功能受损，但是利用脂肪的能力是正常或增加的（93），因此提高脂肪/碳水化合物的供能比可能有益。对于肠内喂养，饮食的能量密度很重要，这可以通过增加脂肪比例得以实现。对于厌食的肿瘤患者，饮食建议大多强调增加能量密度，很多市售产品也是因其高能量密度而被认可。众所周知，食欲减退、早饱、肠蠕动减少共同限制了低能量密度食物的摄入。
大多数有关营养底物代谢利用的干预性研究都是在静脉给药中或结束后进行的，以避免肠内给药后肠道吸收不可预知的变化所带来的干扰。1971年，Waterhouse和Kemperman发现肿瘤患者能够有效动员和利用脂肪作为燃料源（94）。之后的研究也证实：在体重稳定和丢失的肿瘤患者中，内源性脂肪被吸收后能够有效地动员和氧化（范围从0.7-1.9g/kg/d即达到静息能量消耗的60%至80%）（81,95-100）。与健康受试者相比，体重稳定的肿瘤患者中不同脂肪乳剂的代谢清除率均有所增加，体重丢失的患者甚至更为明显（100）。
脂肪乳剂能够提供必需脂肪酸，但由于大豆油富含n-6多不饱和脂肪酸，后者与促炎性前列腺素产生增加相关，因此对于标准大豆来源的脂肪乳剂的大剂量使用已被质疑（101）。橄榄油来源的脂肪乳剂含有20%的n-6多不饱和脂肪酸（足以提供必需脂肪酸的需要量）和65%的油酸。最近，富含n-3脂肪酸的脂肪乳剂也已经面世。通过与n-6脂肪酸竞争性拮抗，n-3脂肪酸可下调前列腺素PGE2的产生，激活过氧化物酶体增殖物激活受体（102），抑制基因参与的炎症过程（103），并由此减少炎症反应。大量生化和临床证据表明，替代n-6来源的脂肪乳剂可减少炎症反应和免疫抑制，增强抗氧化效应，因此这类脂肪乳可能更符合生理需要（101）。但因缺乏临床研究对比不同脂肪乳剂对肿瘤患者结局的影响，这些替代脂肪乳剂的价值尚未得到定论。
在肠外营养支持中，利用脂肪替代葡萄糖还有其它益处：可能降低与高血糖相关的感染风险。尽管研究主要针对非肿瘤疾病，但可能也适用于胰岛素抵抗的肿瘤患者。此外，使用葡萄糖往往会导致水电解质紊乱。Gamble（104）首次证实葡萄糖会降低肾钠排泄和细胞外液丢失。Bloom（105）认为这种影响是由胰岛素介导的，后者通过增加交感神经活动，成为一种有效的抗利尿剂和抗利尿激素（106）。Rudman等人证实由葡萄糖为基础的肠外营养对水钠潴留的影响（107），随后Fan（108）、Bozzetti（109）、Gray和Meguid（110）等人则在肿瘤患者中也观察到这种现象。肿瘤患者可能由于荷瘤状态、恶心或使用吗啡导致抗利尿激素（ADH）分泌增加（111）。此外，严重营养不良与细胞间隙水和溶质丢失相关，后者通过释放下丘脑ADH，使得血浆渗透压和钠离子低于正常水平（112），其结果是细胞间隙游离水减少，而内源性水的合成则因碳水化合物和脂肪氧化得以维持（113），同时体力活动的减少也使非显性失水减少（114）。
高度共识
解释
营养实施的前提是为患者提供营养充足的饮食，包括各类营养素，尤其是饮食中重要的营养素（115）。微量营养素缺乏的风险存在于各种形式的营养不良中，特别是（但不限于）水溶性维生素的缺乏（116,117）。对于肿瘤患者对维生素和微量元素的需要量，我们参考Strohle等（118）的综述和最近由美国癌症协会（119）发表的声明：“1）对限制饮食的肿瘤患者，使用多种维生素和矿物质生理剂量（约等于每日推荐供给量）的补充剂是有效的（120，121）、安全的（122）措施。同样，其也适用于肿瘤患者放化疗期间（122）。”
对于经口喂养和肠内喂养而言，每日微量营养素需要量可以参考WHO/FAO以及国家和国际营养学会的推荐（123-127）。同样，肠外营养支持也应常规提供（除非有禁忌症）维生素和微量元素。超过一周以上的肠外营养必须补充维生素和微量元素。经口喂养时，一般建议维生素和微量元素的剂量参考当前膳食参考摄入量，除非某些临床情况需要不同的摄入量（128）。全肠外营养时，补充微量元素可以避免这些元素血浆水平的下降（129）。
肿瘤患者经常发生维生素D缺乏（118），经常有关于维生素D缺乏与肿瘤发病率和预后的相关研究（130-134）。Bolland等人报道，通过对40项随机对照研究的meta分析发现（其中7项研究记录了肿瘤发病率）：对未经选择的社区居住个人，补充维生素D（含钙或不含钙）降低骨骼或非骨骼事件的发生率不足15%。研究推断以后的类似研究不可能改变这些结论（135）。最近的另一项系统评价也得出了类似结论（136）。但是，对肿瘤患者使用维生素D补充剂，能够使缺乏的维生素D水平得以正常，但是否能够改善预后目前仍不清楚。
一般来说，应避免使用单一大剂量微量营养素（119）。据估计有50%肿瘤患者过量使用补充剂或类似替代的医疗产品（137），其中维生素补充剂占很大部分（138）。一项超过230000名参与者的meta分析（68个随机预防试验）报道：没有发现抗氧化剂的保护作用，但过量补充β胡萝卜素、维生素A、维生素E的受试者死亡率略有提高（139）。在一个超过290000人的前瞻性观察研究中，过量补充多种维生素与前列腺癌死亡率升高显著相关（140）。早期结肠癌患者中，使用维生素补充剂也并未改善复发率与总生存率（141）。Ristow等人在一项随机对照研究中，给健康受试者进行4周的运动训练计划，同时补充维生素C（1000毫克/天）和维生素E（400 IU /天）或安慰剂，结果观察到应用维生素抑制了运动对胰岛素抵抗的改善（142）。吸烟者补充β胡萝卜素（25毫克）或维生素E（50毫克）5-8年后，并没有减少，甚至还可能增加肺癌的风险（143）。无论是长期补充维生素E（400 IU /天）还是硒（200μg，来源于硒代蛋氨酸）都没有对前列腺癌的发病率带来有益影响（144）。一项包括4459例早期前列腺癌患者的前瞻性观察研究显示，补充硒剂量超过140μg /天的患者，其死亡率显著增加，相对危险度2.6（145）。一项14641名美国医师参加的随机对照研究中，联合补充维生素E（400 IU /天）和维生素C（500毫克/天）为期平均10年，对于肿瘤发病率没有任何影响（146）。
B3部分：营养干预
解释
营养实施的前提是为患者提供营养充足的饮食，包括各类营养素，尤其是饮食中重要的营养素（115）。微量营养素缺乏的风险存在于各种形式的营养不良中，特别是（但不限于）水溶性维生素的缺乏（116,117）。对于肿瘤患者对维生素和微量元素的需要量，我们参考Strohle等（118）的综述和最近由美国癌症协会（119）发表的声明：“1）对限制饮食的肿瘤患者，使用多种维生素和矿物质生理剂量（约等于每日推荐供给量）的补充剂是有效的（120，121）、安全的（122）措施。同样，其也适用于肿瘤患者放化疗期间（122）。”
对于经口喂养和肠内喂养而言，每日微量营养素需要量可以参考WHO/FAO以及国家和国际营养学会的推荐（123-127）。同样，肠外营养支持也应常规提供（除非有禁忌症）维生素和微量元素。超过一周以上的肠外营养必须补充维生素和微量元素。经口喂养时，一般建议维生素和微量元素的剂量参考当前膳食参考摄入量，除非某些临床情况需要不同的摄入量（128）。全肠外营养时，补充微量元素可以避免这些元素血浆水平的下降（129）。
肿瘤患者经常发生维生素D缺乏（118），经常有关于维生素D缺乏与肿瘤发病率和预后的相关研究（130-134）。Bolland等人报道，通过对40项随机对照研究的meta分析发现（其中7项研究记录了肿瘤发病率）：对未经选择的社区居住个人，补充维生素D（含钙或不含钙）降低骨骼或非骨骼事件的发生率不足15%。研究推断以后的类似研究不可能改变这些结论（135）。最近的另一项系统评价也得出了类似结论（136）。但是，对肿瘤患者使用维生素D补充剂，能够使缺乏的维生素D水平得以正常，但是否能够改善预后目前仍不清楚。
一般来说，应避免使用单一大剂量微量营养素（119）。据估计有50%肿瘤患者过量使用补充剂或类似替代的医疗产品（137），其中维生素补充剂占很大部分（138）。一项超过230000名参与者的meta分析（68个随机预防试验）报道：没有发现抗氧化剂的保护作用，但过量补充β胡萝卜素、维生素A、维生素E的受试者死亡率略有提高（139）。在一个超过290000人的前瞻性观察研究中，过量补充多种维生素与前列腺癌死亡率升高显著相关（140）。早期结肠癌患者中，使用维生素补充剂也并未改善复发率与总生存率（141）。Ristow等人在一项随机对照研究中，给健康受试者进行4周的运动训练计划，同时补充维生素C（1000毫克/天）和维生素E（400 IU /天）或安慰剂，结果观察到应用维生素抑制了运动对胰岛素抵抗的改善（142）。吸烟者补充β胡萝卜素（25毫克）或维生素E（50毫克）5-8年后，并没有减少，甚至还可能增加肺癌的风险（143）。无论是长期补充维生素E（400 IU /天）还是硒（200μg，来源于硒代蛋氨酸）都没有对前列腺癌的发病率带来有益影响（144）。一项包括4459例早期前列腺癌患者的前瞻性观察研究显示，补充硒剂量超过140μg /天的患者，其死亡率显著增加，相对危险度2.6（145）。一项14641名美国医师参加的随机对照研究中，联合补充维生素E（400 IU /天）和维生素C（500毫克/天）为期平均10年，对于肿瘤发病率没有任何影响（146）。
B3部分：营养干预
共识
解释
一般建议
遗憾的是，至今仍缺乏确定营养支持开始最佳时间的证据。然而，营养不良患者预后更差，而且代谢紊乱肿瘤患者，显著营养不良难以逆转（147，148）。因此，营养治疗更适合在患者还没达到重度营养不良时，而且诊疗目标中包括维持或改善营养状况时开始（21,149）。因治疗不良反应导致厌食或胃肠道功能缺陷的患者应该接受营养支持。接受积极抗肿瘤治疗的严重营养不良患者应立即开始营养治疗。
食物和进食不仅能够维持身体健康，而且在稳定心理状态和保持社交沟通上也扮演着重要角色，从而影响生活质量。营养咨询应考虑并旨在维持或改善这几个方面。这就要求确定个人习惯爱好，另外有效咨询要求良好的沟通技巧，以确保患者高度依从个体化的营养建议（150）。
营养支持的形式
一般来说，营养支持的首选方式应该是营养咨询，以帮助管理症状并且鼓励进食高能量食物，或耐受性更好的流质饮食；富含能量和蛋白质的膳食有利于维持或改善营养状况。 当高能量高蛋白质饮食不能有效满足营养目标时，建议使用ONS。营养咨询包括营养史、诊断以及营养治疗。营养咨询应该是基于营养诊疗，由经过培训的营养专业人士 （注册营养师/认证营养师或营养学家）执行（151），包含下述步骤：能量和营养素需要量的计算或测量、食物准备和/或改变食物性状或营养素组成、增加餐次频率、少食多餐、用高能量高蛋白添加物丰富餐食、提供口服营养补充、强调支持性治疗以改善经口进食（例如治疗黏膜炎和其它症状）、改善消化（如胰酶）或者吸收（如减缓快速的肠蠕动）、止吐药和其它相关情况的饮食构建计划。通过标准化诊断工具和治疗流程使得指南对这些问题的处理建议更有可行性（151-154）。
如果患者不能充分经口进食可进行人工营养（如进食量少于需求量的50%超过一周或进食量只有需求量的50%～75%超过两周）。决定人工喂养后，如果营养干预后（咨询，口服营养补充）经口进食仍不充分，我们推荐肠内营养；当肠内营养仍不充分或不可进行时，推荐肠外营养。
支持营养干预的证据
研究表明，对营养不良或存在营养不良风险的肿瘤患者进行营养治疗可以增加体重和能量的摄入，但并未提高生存率（154，155）。有充分证据表明，对辅助放疗患者进行营养支持可以增加进食量和体重，并改善生活质量的某些指标（44，45，156）。尚缺乏营养治疗对生活质量干预的系统回顾和meta分析（157），因此需要进一步研究。一项研究表明营养支持可改善远期放射毒性和死亡率（158），但对于化疗期间的营养干预缺乏明确结论（142）。
两项近期系统回顾和meta分析讨论了营养治疗对临床结局的影响（154，157）。Halfdanarson等的系统回顾和meta分析研究了营养咨询对于生活质量的影响（157），纳入5项随机对照研究共488例患者，是否接受营养咨询在生活质量的标准均数差是0.56（95%CI是0.01-1.14，p=0.06）。尽管数据的统计学意义为边缘性，但结合支持营养干预的点估计值，认为对进食差或体重丢失的患者进行营养咨询是合理的。
Baldwin等的系统回顾探讨了存在营养不良或营养不良风险的肿瘤患者中膳食干预（包括营养咨询和/或口服补充）的效果（154），纳入13项RCT或类似性质研究共1414例患者，未显示生存率存在差别（RR=1.06，95%CI为0.92-1.22，p=0.43；无异质性，I²=0%）。总体生活质量量表、“情绪功能”、“呼吸困难”和“丧失食欲”量表评价显示，生活质量显著提高（包括所有研究和剔除有高异质性的研究）。然而，只有那些接受(辅助)放疗的患者（原发灶已切除）才能获益，接受全身化疗的研究未显示获益。营养干预显著增加了体重（体重的平均差为1.86kg，95%CI是0.25-3.47，p=0.02），但干预存在明显异质性。接受营养治疗组相比接受普通医疗服务组在能量摄入方面有显著提高，但组内存在高度异质性。进一步分析发现同时提供膳食建议和营养补充的效果最好。
解释
一般建议
遗憾的是，至今仍缺乏确定营养支持开始最佳时间的证据。然而，营养不良患者预后更差，而且代谢紊乱肿瘤患者，显著营养不良难以逆转（147，148）。因此，营养治疗更适合在患者还没达到重度营养不良时，而且诊疗目标中包括维持或改善营养状况时开始（21,149）。因治疗不良反应导致厌食或胃肠道功能缺陷的患者应该接受营养支持。接受积极抗肿瘤治疗的严重营养不良患者应立即开始营养治疗。
食物和进食不仅能够维持身体健康，而且在稳定心理状态和保持社交沟通上也扮演着重要角色，从而影响生活质量。营养咨询应考虑并旨在维持或改善这几个方面。这就要求确定个人习惯爱好，另外有效咨询要求良好的沟通技巧，以确保患者高度依从个体化的营养建议（150）。
营养支持的形式
一般来说，营养支持的首选方式应该是营养咨询，以帮助管理症状并且鼓励进食高能量食物，或耐受性更好的流质饮食；富含能量和蛋白质的膳食有利于维持或改善营养状况。 当高能量高蛋白质饮食不能有效满足营养目标时，建议使用ONS。营养咨询包括营养史、诊断以及营养治疗。营养咨询应该是基于营养诊疗，由经过培训的营养专业人士 （注册营养师/认证营养师或营养学家）执行（151），包含下述步骤：能量和营养素需要量的计算或测量、食物准备和/或改变食物性状或营养素组成、增加餐次频率、少食多餐、用高能量高蛋白添加物丰富餐食、提供口服营养补充、强调支持性治疗以改善经口进食（例如治疗黏膜炎和其它症状）、改善消化（如胰酶）或者吸收（如减缓快速的肠蠕动）、止吐药和其它相关情况的饮食构建计划。通过标准化诊断工具和治疗流程使得指南对这些问题的处理建议更有可行性（151-154）。
如果患者不能充分经口进食可进行人工营养（如进食量少于需求量的50%超过一周或进食量只有需求量的50%～75%超过两周）。决定人工喂养后，如果营养干预后（咨询，口服营养补充）经口进食仍不充分，我们推荐肠内营养；当肠内营养仍不充分或不可进行时，推荐肠外营养。
支持营养干预的证据
研究表明，对营养不良或存在营养不良风险的肿瘤患者进行营养治疗可以增加体重和能量的摄入，但并未提高生存率（154，155）。有充分证据表明，对辅助放疗患者进行营养支持可以增加进食量和体重，并改善生活质量的某些指标（44，45，156）。尚缺乏营养治疗对生活质量干预的系统回顾和meta分析（157），因此需要进一步研究。一项研究表明营养支持可改善远期放射毒性和死亡率（158），但对于化疗期间的营养干预缺乏明确结论（142）。
两项近期系统回顾和meta分析讨论了营养治疗对临床结局的影响（154，157）。Halfdanarson等的系统回顾和meta分析研究了营养咨询对于生活质量的影响（157），纳入5项随机对照研究共488例患者，是否接受营养咨询在生活质量的标准均数差是0.56（95%CI是0.01-1.14，p=0.06）。尽管数据的统计学意义为边缘性，但结合支持营养干预的点估计值，认为对进食差或体重丢失的患者进行营养咨询是合理的。
Baldwin等的系统回顾探讨了存在营养不良或营养不良风险的肿瘤患者中膳食干预（包括营养咨询和/或口服补充）的效果（154），纳入13项RCT或类似性质研究共1414例患者，未显示生存率存在差别（RR=1.06，95%CI为0.92-1.22，p=0.43；无异质性，I²=0%）。总体生活质量量表、“情绪功能”、“呼吸困难”和“丧失食欲”量表评价显示，生活质量显著提高（包括所有研究和剔除有高异质性的研究）。然而，只有那些接受(辅助)放疗的患者（原发灶已切除）才能获益，接受全身化疗的研究未显示获益。营养干预显著增加了体重（体重的平均差为1.86kg，95%CI是0.25-3.47，p=0.02），但干预存在明显异质性。接受营养治疗组相比接受普通医疗服务组在能量摄入方面有显著提高，但组内存在高度异质性。进一步分析发现同时提供膳食建议和营养补充的效果最好。
高度共识
解释
我们不推荐一切没有临床证据，功效未证明或可能有害的饮食形式。特殊伤害可能包括继发的微量营养素缺乏，营养不良恶化以及经济负担。没有任何饮食可治愈肿瘤或者防止肿瘤复发。不同地域和文化背景下，不同的、复杂的甚至是互相矛盾的饮食建议常宣称能够抗肿瘤生长或作为抗肿瘤饮食（159,160）。许多情况下，支持这些论点的既不是科学推理也不是可靠证据，这些信息不是来自同行评审过的文献，而是来自大众文学和网上的奇闻异事或无法查证的出处。一些饮食方式极为流行（特点为强烈的热情，尤其是短暂的，不考虑饮食的品质；是一种狂热）。极端饮食方案（例如富含碳水化合物或富含脂肪的方案）的依从性较低，（161,162）。
某些饮食建议可能增加营养不良的风险，或者加重营养不良，不应鼓励。这些短暂流行的饮食方案通常严格限制某种特殊食物的种类和数量，而且，多数会限制食物摄入；可能会增加能量、脂肪和蛋白质摄入不足的风险，也会增加微量营养素缺乏的风险；这些饮食也是低能量密度，和/或低蛋白质含量的。对于已经存在营养不良的肿瘤患者，这些都是有害的，应该避免。然而，患者经常渴望讨论关于饮食的选择，并且希望通过“保护性”食物来抗击肿瘤。患者需要通过客观的讨论和咨询，认识、承认饮食不足或限制饮食的风险，了解营养的价值和局限性（159,160）。
由于口味不足，生酮饮食可能导致能量摄入不足和体重丢失（163）。生酮饮食限制碳水化合物的摄入至极少量，因肿瘤细胞代谢需要葡萄糖，生酮饮食可消耗肿瘤组织（164-166）。在体外实验和动物实验中获得了有趣的结果，许多肿瘤表达葡萄糖转运蛋白（GLUT1，GLUT3），其亲和力较低，kM约1.5-2mM (167-174)，。转染Akt的正常细胞在无糖介质中的生存耐力下降（175），摄入低碳水化合物饮食的老鼠中，种植瘤增长缓慢（176）并且生存期延长（177）。然而，没有临床研究显示生酮饮食确能使肿瘤患者受益。两个无对照组的预实验中，恶性胶质瘤（178）或混合型晚期实体瘤患者（163），未显示生酮饮食对肿瘤治疗有效。尽管很难证实生酮饮食能够缩小肿瘤（179），但在晚期肿瘤患者和炎症诱导的胰岛素抵抗患者中，不应反对提高脂肪的供能（180）。
使用抗肿瘤药物的前、中、后期进行短期（24-72h）禁食，可能增加细胞毒药物治疗的疗效和耐受性（181-185）。一些小型的观察研究和随机研究提示该方法在人体中耐受良好（186,187）。进一步研究正在进行中（NCT00936364，NCT00175837，NCT01802346，NCT02126449）。因为存在营养不良风险，以及患者可能尝试延长禁食时间，目前缺乏化疗期间禁食受益的确切证据，因此不予推荐。
解释
我们不推荐一切没有临床证据，功效未证明或可能有害的饮食形式。特殊伤害可能包括继发的微量营养素缺乏，营养不良恶化以及经济负担。没有任何饮食可治愈肿瘤或者防止肿瘤复发。不同地域和文化背景下，不同的、复杂的甚至是互相矛盾的饮食建议常宣称能够抗肿瘤生长或作为抗肿瘤饮食（159,160）。许多情况下，支持这些论点的既不是科学推理也不是可靠证据，这些信息不是来自同行评审过的文献，而是来自大众文学和网上的奇闻异事或无法查证的出处。一些饮食方式极为流行（特点为强烈的热情，尤其是短暂的，不考虑饮食的品质；是一种狂热）。极端饮食方案（例如富含碳水化合物或富含脂肪的方案）的依从性较低，（161,162）。
某些饮食建议可能增加营养不良的风险，或者加重营养不良，不应鼓励。这些短暂流行的饮食方案通常严格限制某种特殊食物的种类和数量，而且，多数会限制食物摄入；可能会增加能量、脂肪和蛋白质摄入不足的风险，也会增加微量营养素缺乏的风险；这些饮食也是低能量密度，和/或低蛋白质含量的。对于已经存在营养不良的肿瘤患者，这些都是有害的，应该避免。然而，患者经常渴望讨论关于饮食的选择，并且希望通过“保护性”食物来抗击肿瘤。患者需要通过客观的讨论和咨询，认识、承认饮食不足或限制饮食的风险，了解营养的价值和局限性（159,160）。
由于口味不足，生酮饮食可能导致能量摄入不足和体重丢失（163）。生酮饮食限制碳水化合物的摄入至极少量，因肿瘤细胞代谢需要葡萄糖，生酮饮食可消耗肿瘤组织（164-166）。在体外实验和动物实验中获得了有趣的结果，许多肿瘤表达葡萄糖转运蛋白（GLUT1，GLUT3），其亲和力较低，kM约1.5-2mM (167-174)，。转染Akt的正常细胞在无糖介质中的生存耐力下降（175），摄入低碳水化合物饮食的老鼠中，种植瘤增长缓慢（176）并且生存期延长（177）。然而，没有临床研究显示生酮饮食确能使肿瘤患者受益。两个无对照组的预实验中，恶性胶质瘤（178）或混合型晚期实体瘤患者（163），未显示生酮饮食对肿瘤治疗有效。尽管很难证实生酮饮食能够缩小肿瘤（179），但在晚期肿瘤患者和炎症诱导的胰岛素抵抗患者中，不应反对提高脂肪的供能（180）。
使用抗肿瘤药物的前、中、后期进行短期（24-72h）禁食，可能增加细胞毒药物治疗的疗效和耐受性（181-185）。一些小型的观察研究和随机研究提示该方法在人体中耐受良好（186,187）。进一步研究正在进行中（NCT00936364，NCT00175837，NCT01802346，NCT02126449）。因为存在营养不良风险，以及患者可能尝试延长禁食时间，目前缺乏化疗期间禁食受益的确切证据，因此不予推荐。
高度共识
解释
对不能进食、消化或吸收食物的肿瘤患者，人工喂养可以稳定营养状况。如上消化道肿瘤患者，其经口进食或食物转运受到影响，可通过人工肠内营养稳定营养状况（188,189）。当比较不同方式的肠内管饲时，相比鼻胃管，患者更倾向于经皮内镜下胃造瘘术（PEG）（147）。然而更多的近期报道显示，对于头颈部肿瘤患者，置入鼻胃管的成功率更高，且并发症发生率较PEG低（190）。
放射性肠炎、慢性肠梗阻、短肠综合征、腹膜原发或转移癌、或者乳糜胸会导致严重肠道功能不全，可通过肠外营养维持营养状况（191-193）。但对于仍具备胃肠功能的厌食患者，人工营养是否可以改善营养状态或临床结局尚不得知。因此，一项纳入对照研究的系统性回顾在晚期肿瘤患者中观察了无限定人工喂养对比口服喂养，发现肠内或肠外饲养均无益处，反而增加了并发症发生率（194）。该研究未剔除长期无法经口摄食而通过人工喂养的受益患者，但仍不建议仅因确诊肿瘤即给予人工营养。由于人工营养的价值不确定，并需考虑费用和并发症，建议只有认真评估经口的生理途径摄入不足后，再增加无创性营养途径的介入。
食物摄入不足的标准是，数日内经口能量摄入少于500kcal/d或者少于推荐量的75%超过1~2周（6,7）。如果肠道功能保留，肠内喂养可以和肠外喂养一样有效（147）。肠内相比肠外途径的优势是维持肠道屏障，较少的感染并发症，和较低的费用。
尽管开始实施人工营养的特殊指征仍有许多问题，肿瘤患者和良性疾病患者的肠外和肠内营养在临床应用、禁忌症、并发症和监测中没有区别（195）。每个国家的临床实践有所不同，主要原因为经济、传统和伦理（196,197）。人工营养的伦理考量在于晚期恶性肿瘤患者，主要针对在生命的最后几周和几天中进行营养支持的问题。对于患者和家庭，人工营养存在风险、危害，可能并无意义，必须与生理和心理预期相权衡。对晚期患者的喂养需要考虑生命伦理学（85）。通常，对预计生存不足2个月的患者，PN的风险比益处更大。然而在一些文化中，无论什么形式的积极喂养都必不可少。
解释
对不能进食、消化或吸收食物的肿瘤患者，人工喂养可以稳定营养状况。如上消化道肿瘤患者，其经口进食或食物转运受到影响，可通过人工肠内营养稳定营养状况（188,189）。当比较不同方式的肠内管饲时，相比鼻胃管，患者更倾向于经皮内镜下胃造瘘术（PEG）（147）。然而更多的近期报道显示，对于头颈部肿瘤患者，置入鼻胃管的成功率更高，且并发症发生率较PEG低（190）。
放射性肠炎、慢性肠梗阻、短肠综合征、腹膜原发或转移癌、或者乳糜胸会导致严重肠道功能不全，可通过肠外营养维持营养状况（191-193）。但对于仍具备胃肠功能的厌食患者，人工营养是否可以改善营养状态或临床结局尚不得知。因此，一项纳入对照研究的系统性回顾在晚期肿瘤患者中观察了无限定人工喂养对比口服喂养，发现肠内或肠外饲养均无益处，反而增加了并发症发生率（194）。该研究未剔除长期无法经口摄食而通过人工喂养的受益患者，但仍不建议仅因确诊肿瘤即给予人工营养。由于人工营养的价值不确定，并需考虑费用和并发症，建议只有认真评估经口的生理途径摄入不足后，再增加无创性营养途径的介入。
食物摄入不足的标准是，数日内经口能量摄入少于500kcal/d或者少于推荐量的75%超过1~2周（6,7）。如果肠道功能保留，肠内喂养可以和肠外喂养一样有效（147）。肠内相比肠外途径的优势是维持肠道屏障，较少的感染并发症，和较低的费用。
尽管开始实施人工营养的特殊指征仍有许多问题，肿瘤患者和良性疾病患者的肠外和肠内营养在临床应用、禁忌症、并发症和监测中没有区别（195）。每个国家的临床实践有所不同，主要原因为经济、传统和伦理（196,197）。人工营养的伦理考量在于晚期恶性肿瘤患者，主要针对在生命的最后几周和几天中进行营养支持的问题。对于患者和家庭，人工营养存在风险、危害，可能并无意义，必须与生理和心理预期相权衡。对晚期患者的喂养需要考虑生命伦理学（85）。通常，对预计生存不足2个月的患者，PN的风险比益处更大。然而在一些文化中，无论什么形式的积极喂养都必不可少。
共识
解释
再喂养综合征指严重营养不良患者接受人工喂养（EN或PN）后可能发生的潜在致命的水和电解质改变（198，199），由喂养诱发的激素和代谢紊乱导致，可引起严重的临床并发症，包括心脏和神经系统紊乱（199，200）。再喂养综合征典型的生化特征是低磷血症，可能还存在水钠平衡异常，糖、蛋白质和脂类的代谢改变、维生素B1缺乏、低钾血症、低镁血症。
再喂养综合征的风险随患者营养损耗的程度加重而增加（201,202）。对于摄入最低进食量5天以上的患者，建议前两天的喂养不高于计算能量需求的一半（203）。如果损耗严重，初始能量供给不超过5-10kcal/kg/d，然后4~7天内缓慢增加能量摄入至达到总需要量（204）。密切监测液体量、液体平衡、心率和心律以及临床状况。在充分供给营养之前和期间，需谨慎提供维生素B1 200~300mg/d及平衡的微量元素混合剂。以下电解质也应该监测和补充，必要时通过口服、肠内或肠外途径：钾（需要量约2~4mmol/kg/d），磷（需要量约0.3~0.6mmol/kg/d）和镁（静脉供给需要量约0.2mmol/kg/d或者口服供给0.4mmol/kg/d）。
解释
再喂养综合征指严重营养不良患者接受人工喂养（EN或PN）后可能发生的潜在致命的水和电解质改变（198，199），由喂养诱发的激素和代谢紊乱导致，可引起严重的临床并发症，包括心脏和神经系统紊乱（199，200）。再喂养综合征典型的生化特征是低磷血症，可能还存在水钠平衡异常，糖、蛋白质和脂类的代谢改变、维生素B1缺乏、低钾血症、低镁血症。
再喂养综合征的风险随患者营养损耗的程度加重而增加（201,202）。对于摄入最低进食量5天以上的患者，建议前两天的喂养不高于计算能量需求的一半（203）。如果损耗严重，初始能量供给不超过5-10kcal/kg/d，然后4~7天内缓慢增加能量摄入至达到总需要量（204）。密切监测液体量、液体平衡、心率和心律以及临床状况。在充分供给营养之前和期间，需谨慎提供维生素B1 200~300mg/d及平衡的微量元素混合剂。以下电解质也应该监测和补充，必要时通过口服、肠内或肠外途径：钾（需要量约2~4mmol/kg/d），磷（需要量约0.3~0.6mmol/kg/d）和镁（静脉供给需要量约0.2mmol/kg/d或者口服供给0.4mmol/kg/d）。
高度共识
解释
对于预期生存数周或数日的晚期肿瘤患者，应考虑喂养的生命伦理问题（205,206）,包括尊重宗教、文化、种族背景、以及患者的社交、情感等问题（207）。只有处于生命终末期的不能摄食患者，才会考虑停止已进行的人工喂养或不再开始人工喂养。有数据显示，即使是晚期肿瘤患者，只要生存期可能超过数周，家庭人工喂养还是能够使慢性摄入不足或吸收不良者受益（208,209）。事实上，某些肿瘤患者仅接受PN就可以生存数月甚至几年，充分显示了人工喂养的生存受益；在这段时间内，如果没有食物供给，任何人都将死于饥饿（191,210）。
家庭肠外营养（HPN）是一项复杂的治疗，对适应人群的选择亦有较高要求。在开始HPN训练计划之前，需要评估患者的认知能力和体力状况；同时应该通过全面的营养团队（例如包括社会工作者和其他指定的医疗专业人员）评估家庭环境、医疗适应性、康复潜在性、社会和经济因素和报销来源（211）。
B4部分：运动
解释
对于预期生存数周或数日的晚期肿瘤患者，应考虑喂养的生命伦理问题（205,206）,包括尊重宗教、文化、种族背景、以及患者的社交、情感等问题（207）。只有处于生命终末期的不能摄食患者，才会考虑停止已进行的人工喂养或不再开始人工喂养。有数据显示，即使是晚期肿瘤患者，只要生存期可能超过数周，家庭人工喂养还是能够使慢性摄入不足或吸收不良者受益（208,209）。事实上，某些肿瘤患者仅接受PN就可以生存数月甚至几年，充分显示了人工喂养的生存受益；在这段时间内，如果没有食物供给，任何人都将死于饥饿（191,210）。
家庭肠外营养（HPN）是一项复杂的治疗，对适应人群的选择亦有较高要求。在开始HPN训练计划之前，需要评估患者的认知能力和体力状况；同时应该通过全面的营养团队（例如包括社会工作者和其他指定的医疗专业人员）评估家庭环境、医疗适应性、康复潜在性、社会和经济因素和报销来源（211）。
B4部分：运动
共识
解释
多个随机临床研究的meta分析提供了相对较强的证据，体力活动在不同分期的肿瘤患者中都可安全地耐受（212）。这些数据也显示晚期肿瘤患者有能力和意愿进行体力活动（213，214）。体育锻炼的干预研究需严格遵循普通人群的运动处方指南，包括在指导下或者以家庭为基础的中到高强度的训练(基线最大心率或有氧能力的50-75%)，每周三次，每次练习10 - 60分钟。对于肿瘤患者，体力活动与维持及显著提升有氧能力、肌肉力量、改善健康相关的生活质量、增强自尊心、减少疲劳和焦虑密切相关（215-217）(meta分析和随机对照研究，高级别证据)。然而，大多数研究入组的患者都是可根治的早期乳腺癌患者，而且都是在抗肿瘤治疗中或治疗结束后马上进行体力活动，只有少数研究纳入了非小细胞肺癌(NSCLC)，血液恶性肿瘤或者晚期肿瘤患者。我们建议肿瘤患者应该避免不活动或久坐不动的生活方式，并且对不同患者应该给予个体化的建议。在体力活动的建议中，为了降低不活动造成肌肉萎缩的风险，应该鼓励患者每天行走。部分患者可能从专业教练制定的体育运动项目中获益。
解释
多个随机临床研究的meta分析提供了相对较强的证据，体力活动在不同分期的肿瘤患者中都可安全地耐受（212）。这些数据也显示晚期肿瘤患者有能力和意愿进行体力活动（213，214）。体育锻炼的干预研究需严格遵循普通人群的运动处方指南，包括在指导下或者以家庭为基础的中到高强度的训练(基线最大心率或有氧能力的50-75%)，每周三次，每次练习10 - 60分钟。对于肿瘤患者，体力活动与维持及显著提升有氧能力、肌肉力量、改善健康相关的生活质量、增强自尊心、减少疲劳和焦虑密切相关（215-217）(meta分析和随机对照研究，高级别证据)。然而，大多数研究入组的患者都是可根治的早期乳腺癌患者，而且都是在抗肿瘤治疗中或治疗结束后马上进行体力活动，只有少数研究纳入了非小细胞肺癌(NSCLC)，血液恶性肿瘤或者晚期肿瘤患者。我们建议肿瘤患者应该避免不活动或久坐不动的生活方式，并且对不同患者应该给予个体化的建议。在体力活动的建议中，为了降低不活动造成肌肉萎缩的风险，应该鼓励患者每天行走。部分患者可能从专业教练制定的体育运动项目中获益。
高度共识
解释
在抗肿瘤治疗中实施机体活动有很强的理论基础。一般而言，肿瘤患者体力活动级别低，而不活动以及抗肿瘤治疗（218,219）都会对肌肉质量造成严重不良影响（220,221）。另外，体力活动可以降低肌肉分解代谢，增强合成代谢，减少炎症及所有造成恶液质的重要病理生理因素的潜在可能。体力活动应整合到综合治疗方案中。最近一项系统分析显示有氧和抗阻运动比一般运动更能提高上部和下部身体的肌肉力量。有迹象表明，抗阻运动也许比有氧运动能更有效的改善肌肉力量（216）（RCT的高级别证据）。然而，需要进一步研究证实这一假设。
B5 部分：药理营养素和药物
在营养不良患者或晚期肿瘤患者中，药理营养素和药物可能被用来针对肿瘤恶液质的主要致病机制发挥作用。“药理营养素”是指一部分营养素达到药理剂量后，能够调节免疫和代谢功能，并在改善临床结局中发挥其生物学效应。但是，这些药理营养素不能替代传统或特殊的营养支持。除了药理营养素或药物治疗外，肿瘤患者的营养也必须获得充分满足。在与食物摄入或吸收相关的胃肠道疾病中，以及与食欲减低密切关联的疾病状态中，比如微生物感染、慢性疼痛或者社会-心理疾患等，有特殊药理学作用的药物也可能是有需要或有帮助的。尽管并非本指南讨论主题，相关药物及其使用推荐见下：
…减轻恶心的止吐药；
…消除真菌、细菌及病毒引起的胃肠道及其他感染的抗微生物药物；
…缓解慢性疼痛或者与咀嚼、吞咽及肠道活动相关疼痛的镇痛剂；
…在口腔干燥症中，诱导唾液分泌的制剂；
…在肠道转运受损的患者中，消除过量唾液产生或减轻呕吐的抗分泌药物；
…胃酸分泌抑制剂，以及治疗或保护有症状的黏膜损伤或食管反流的其他药物；
…维持或恢复肠道动力，以及治疗或避免便秘或腹泻的药物；
…抗抑郁药物，缓解焦虑的药物，以及情绪调节药物等。
解释
在抗肿瘤治疗中实施机体活动有很强的理论基础。一般而言，肿瘤患者体力活动级别低，而不活动以及抗肿瘤治疗（218,219）都会对肌肉质量造成严重不良影响（220,221）。另外，体力活动可以降低肌肉分解代谢，增强合成代谢，减少炎症及所有造成恶液质的重要病理生理因素的潜在可能。体力活动应整合到综合治疗方案中。最近一项系统分析显示有氧和抗阻运动比一般运动更能提高上部和下部身体的肌肉力量。有迹象表明，抗阻运动也许比有氧运动能更有效的改善肌肉力量（216）（RCT的高级别证据）。然而，需要进一步研究证实这一假设。
B5 部分：药理营养素和药物
在营养不良患者或晚期肿瘤患者中，药理营养素和药物可能被用来针对肿瘤恶液质的主要致病机制发挥作用。“药理营养素”是指一部分营养素达到药理剂量后，能够调节免疫和代谢功能，并在改善临床结局中发挥其生物学效应。但是，这些药理营养素不能替代传统或特殊的营养支持。除了药理营养素或药物治疗外，肿瘤患者的营养也必须获得充分满足。在与食物摄入或吸收相关的胃肠道疾病中，以及与食欲减低密切关联的疾病状态中，比如微生物感染、慢性疼痛或者社会-心理疾患等，有特殊药理学作用的药物也可能是有需要或有帮助的。尽管并非本指南讨论主题，相关药物及其使用推荐见下：
…减轻恶心的止吐药；
…消除真菌、细菌及病毒引起的胃肠道及其他感染的抗微生物药物；
…缓解慢性疼痛或者与咀嚼、吞咽及肠道活动相关疼痛的镇痛剂；
…在口腔干燥症中，诱导唾液分泌的制剂；
…在肠道转运受损的患者中，消除过量唾液产生或减轻呕吐的抗分泌药物；
…胃酸分泌抑制剂，以及治疗或保护有症状的黏膜损伤或食管反流的其他药物；
…维持或恢复肠道动力，以及治疗或避免便秘或腹泻的药物；
…抗抑郁药物，缓解焦虑的药物，以及情绪调节药物等。
共识
解释
Yavuzsen等2005年对肿瘤相关恶液质及非血液学恶性肿瘤成年患者的体重丢失的药物学治疗进行了系统综述，其包含55个RCT研究，结果发现只有两类药物（孕酮和皮质类固醇）有足够证据支持其在肿瘤患者中的应用。其中有6项研究共纳入637例患者给予皮质类固醇治疗（222）。纳入402例患者的3项研究中，患者口服或静脉注射甲强龙（32-125毫克/天）治疗1-8周，对比安慰剂组，患者食欲和生活质量得到显著提高，但对体重没有影响。另一项研究纳入61例患者，每日摄入10毫克强的松龙6周后，患者的食欲和主观幸福感均得到显著提升。在纳入184例患者的另两项研究中，患者接受地塞米松每天3-8 毫克持续4天或直到死亡，相对于安慰剂组，食欲明显得到了暂时性提高。近来，Paulsen等也报道患者每日使用32mg甲强龙连续7天后，食欲和疲劳感得到显著改善（223）。不过，目前没有足够证据推荐任何一种特定的皮质类固醇药物优于其他皮质类固醇（224）。
皮质类固醇的抗厌食效应是暂时的，数周后，当肌肉病变和免疫抑制变得明显时，上述效应将逐渐消失（225）；胰岛素抵抗是早期的代谢不良反应，骨量减少则是一个长期效应。由于存在上述不良反应，特别是长期使用时更为明显的不良反应，皮质类固醇可能更适合预期生存时间较短患者，特别是当患者伴有皮质类固醇可以缓解的症状时，如疼痛或恶心等。
解释
Yavuzsen等2005年对肿瘤相关恶液质及非血液学恶性肿瘤成年患者的体重丢失的药物学治疗进行了系统综述，其包含55个RCT研究，结果发现只有两类药物（孕酮和皮质类固醇）有足够证据支持其在肿瘤患者中的应用。其中有6项研究共纳入637例患者给予皮质类固醇治疗（222）。纳入402例患者的3项研究中，患者口服或静脉注射甲强龙（32-125毫克/天）治疗1-8周，对比安慰剂组，患者食欲和生活质量得到显著提高，但对体重没有影响。另一项研究纳入61例患者，每日摄入10毫克强的松龙6周后，患者的食欲和主观幸福感均得到显著提升。在纳入184例患者的另两项研究中，患者接受地塞米松每天3-8 毫克持续4天或直到死亡，相对于安慰剂组，食欲明显得到了暂时性提高。近来，Paulsen等也报道患者每日使用32mg甲强龙连续7天后，食欲和疲劳感得到显著改善（223）。不过，目前没有足够证据推荐任何一种特定的皮质类固醇药物优于其他皮质类固醇（224）。
皮质类固醇的抗厌食效应是暂时的，数周后，当肌肉病变和免疫抑制变得明显时，上述效应将逐渐消失（225）；胰岛素抵抗是早期的代谢不良反应，骨量减少则是一个长期效应。由于存在上述不良反应，特别是长期使用时更为明显的不良反应，皮质类固醇可能更适合预期生存时间较短患者，特别是当患者伴有皮质类固醇可以缓解的症状时，如疼痛或恶心等。
共识
解释
孕激素（醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮）增加食欲和体重，但是对非脂肪组织没有影响；它们可能诱导阳痿、阴道出血及血栓栓塞发生。已经在超过30项RCT中对孕激素进行研究，其证据在几个系统综述和meta分析中得到总结（222,226-228）。
Yavuzsen等对包含4139例肿瘤患者的29项使用孕激素的临床研究进行了综述（222）。其中，23项研究中的3436例患者使用醋酸甲地孕酮，剂量为每天160-1600 毫克，持续时间为2周到2年不等。 醋酸甲地孕酮使用后，对食欲和体重增加的效果明显优于安慰剂。比较不同药物剂量的5项研究则发现：最佳药物剂量应在每日480-800毫克之间。醋酸甲地孕酮对生活质量的影响很小。在包含703例患者的6项研究中，患者每日使用醋酸甲地孕酮300-1200毫克，时间持续为6-12周。相对于安慰剂，醋酸甲地孕酮在提高食欲、增加能量摄入、体重增加或减缓体重丢失等方面均有明显益处。不过，其对生活质量的影响则报道不一（222）。最近一项Cochrane综述对醋酸甲地孕酮改善厌食-恶液质综合征的疗效进行了研究，分析了包含3963例患者的35项临床研究，结果发现：与安慰剂相比，醋酸甲地孕酮能够有效提高患者的食欲和体重，但是也导致患者水肿、血栓的发生率以及死亡率增加（228）。
解释
孕激素（醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮）增加食欲和体重，但是对非脂肪组织没有影响；它们可能诱导阳痿、阴道出血及血栓栓塞发生。已经在超过30项RCT中对孕激素进行研究，其证据在几个系统综述和meta分析中得到总结（222,226-228）。
Yavuzsen等对包含4139例肿瘤患者的29项使用孕激素的临床研究进行了综述（222）。其中，23项研究中的3436例患者使用醋酸甲地孕酮，剂量为每天160-1600 毫克，持续时间为2周到2年不等。 醋酸甲地孕酮使用后，对食欲和体重增加的效果明显优于安慰剂。比较不同药物剂量的5项研究则发现：最佳药物剂量应在每日480-800毫克之间。醋酸甲地孕酮对生活质量的影响很小。在包含703例患者的6项研究中，患者每日使用醋酸甲地孕酮300-1200毫克，时间持续为6-12周。相对于安慰剂，醋酸甲地孕酮在提高食欲、增加能量摄入、体重增加或减缓体重丢失等方面均有明显益处。不过，其对生活质量的影响则报道不一（222）。最近一项Cochrane综述对醋酸甲地孕酮改善厌食-恶液质综合征的疗效进行了研究，分析了包含3963例患者的35项临床研究，结果发现：与安慰剂相比，醋酸甲地孕酮能够有效提高患者的食欲和体重，但是也导致患者水肿、血栓的发生率以及死亡率增加（228）。
共识
解释
过去数十年中，大量基础研究已明确大麻类药物与其生理受体作用的效果和方式，特别是在脑部的研究更为引人关注。同其他神经递质类似，大麻类物质通过G蛋白偶联受体发挥作用，常作为胞内信号发挥作用。内源性和植物来源的大麻类物质已经有较多研究。“内源性大麻类物质（Endocannabinoids）”是指包含生理性配体的内源性大麻（神经体质）系统，其通过结合大麻素受体，在食欲调节、疼痛感觉、情绪和记忆功能等方面发挥效应。“植物来源的大麻类物质（Phytocannabinoids）”来源于植物（大麻），比如：四氢大麻酚、屈大麻酚等，其与生理性大麻素受体结合后，主要表现出影响精神的作用（229）。
化学合成的大麻类物质包含了多种化学类型。对这些物质的研究促使发现新的药物靶标（230），其中就包括与肿瘤患者食欲相关的靶点。应用大麻类物质的主要不良反应包括欣快感、幻觉、眩晕、精神错乱及心血管疾病等。由于大麻列在麻醉和精神类药物中，因此其处方使用必须受到严格管制。
四氢大麻酚（Tetrahydocannabiol，THC）是大麻的基本精神兴奋成分，屈大麻酚可作为商品购买。一项小型II期临床研究观察了每天使用5毫克屈大麻酚的效应，结果发现68%肿瘤恶液质患者的厌食症状得到缓解，但是由于其不良反应，该研究同时具有较高的患者出组率（231）。在一项随机前瞻性安慰剂对照的多中心试验中，164例具有恶液质综合征的晚期肿瘤患者摄入了大麻提取物或THC（5毫克/天）共6周，结果并没有提高患者食欲或生活质量（232）。在一项RCT研究中（233），469例恶液质肿瘤患者接受了孕激素甲地孕酮（800毫克/天）和/或屈大麻酚（2.5毫克，每天2次）。与单独屈大麻酚作用相比，孕激素和孕激素-屈大麻酚联合组患者的食欲和体重均得到显著增加。孕激素治疗组中阳痿发生率更高，神经精神症状的不良反应相似。在另一项小型探索性RCT研究中，观察食欲下降和化学感觉改变的晚期肿瘤患者，与安慰剂相比，患者服用THC（2.5毫克，每日2次）18日后，提高了化学感觉能力，食物味觉的感知更好，餐前食欲得到提高（234）。
因此，尽管屈大麻酚有可能提高肿瘤恶液质患者的化学感知能力和食欲，但目前证据有限且不一致，尚不支持对其进行推荐。
味觉的其他调节剂：味觉障碍的治疗效果目前仍不能令人满意，在对其治疗的选择上，证据很少（235）。一项纳入18例放疗患者的RCT研究中，患者口服硫酸锌（3 × 45 毫克/天）或安慰剂1个月后，在部分味觉的识别测试中具有明显差异（236）。但是，在另一项纳入58例化疗患者的RCT中，补充锌（相当于口服锌元素2×50毫克）或安慰剂3个月以上，并未显示味觉丧失和其他参数存在差异（237）。
其他食欲刺激剂：胃和胰腺多肽-胃饥饿素（ghrelin）通过与其受体结合，从而调节垂体生长激素释放；同时，胃饥饿素也可以在健康人和肿瘤患者中增加食欲和食物摄入（238）。但是，由于其半衰期短且需要肠外使用，天然胃饥饿素的临床应用受到很大限制（239，240）。2项III期临床研究对比伴有恶液质的晚期非小细胞肺癌患者接受小分子胃饥饿素类似物阿拉莫林（anamorelin）或安慰剂，发现12周阿拉莫林治疗较安慰剂，可改善患者的食欲、体重和瘦体组织。但是，患者的手握力并没有得到改善（241）。至今阿拉莫林尚未获批临床适应证。
解释
过去数十年中，大量基础研究已明确大麻类药物与其生理受体作用的效果和方式，特别是在脑部的研究更为引人关注。同其他神经递质类似，大麻类物质通过G蛋白偶联受体发挥作用，常作为胞内信号发挥作用。内源性和植物来源的大麻类物质已经有较多研究。“内源性大麻类物质（Endocannabinoids）”是指包含生理性配体的内源性大麻（神经体质）系统，其通过结合大麻素受体，在食欲调节、疼痛感觉、情绪和记忆功能等方面发挥效应。“植物来源的大麻类物质（Phytocannabinoids）”来源于植物（大麻），比如：四氢大麻酚、屈大麻酚等，其与生理性大麻素受体结合后，主要表现出影响精神的作用（229）。
化学合成的大麻类物质包含了多种化学类型。对这些物质的研究促使发现新的药物靶标（230），其中就包括与肿瘤患者食欲相关的靶点。应用大麻类物质的主要不良反应包括欣快感、幻觉、眩晕、精神错乱及心血管疾病等。由于大麻列在麻醉和精神类药物中，因此其处方使用必须受到严格管制。
四氢大麻酚（Tetrahydocannabiol，THC）是大麻的基本精神兴奋成分，屈大麻酚可作为商品购买。一项小型II期临床研究观察了每天使用5毫克屈大麻酚的效应，结果发现68%肿瘤恶液质患者的厌食症状得到缓解，但是由于其不良反应，该研究同时具有较高的患者出组率（231）。在一项随机前瞻性安慰剂对照的多中心试验中，164例具有恶液质综合征的晚期肿瘤患者摄入了大麻提取物或THC（5毫克/天）共6周，结果并没有提高患者食欲或生活质量（232）。在一项RCT研究中（233），469例恶液质肿瘤患者接受了孕激素甲地孕酮（800毫克/天）和/或屈大麻酚（2.5毫克，每天2次）。与单独屈大麻酚作用相比，孕激素和孕激素-屈大麻酚联合组患者的食欲和体重均得到显著增加。孕激素治疗组中阳痿发生率更高，神经精神症状的不良反应相似。在另一项小型探索性RCT研究中，观察食欲下降和化学感觉改变的晚期肿瘤患者，与安慰剂相比，患者服用THC（2.5毫克，每日2次）18日后，提高了化学感觉能力，食物味觉的感知更好，餐前食欲得到提高（234）。
因此，尽管屈大麻酚有可能提高肿瘤恶液质患者的化学感知能力和食欲，但目前证据有限且不一致，尚不支持对其进行推荐。
味觉的其他调节剂：味觉障碍的治疗效果目前仍不能令人满意，在对其治疗的选择上，证据很少（235）。一项纳入18例放疗患者的RCT研究中，患者口服硫酸锌（3 × 45 毫克/天）或安慰剂1个月后，在部分味觉的识别测试中具有明显差异（236）。但是，在另一项纳入58例化疗患者的RCT中，补充锌（相当于口服锌元素2×50毫克）或安慰剂3个月以上，并未显示味觉丧失和其他参数存在差异（237）。
其他食欲刺激剂：胃和胰腺多肽-胃饥饿素（ghrelin）通过与其受体结合，从而调节垂体生长激素释放；同时，胃饥饿素也可以在健康人和肿瘤患者中增加食欲和食物摄入（238）。但是，由于其半衰期短且需要肠外使用，天然胃饥饿素的临床应用受到很大限制（239，240）。2项III期临床研究对比伴有恶液质的晚期非小细胞肺癌患者接受小分子胃饥饿素类似物阿拉莫林（anamorelin）或安慰剂，发现12周阿拉莫林治疗较安慰剂，可改善患者的食欲、体重和瘦体组织。但是，患者的手握力并没有得到改善（241）。至今阿拉莫林尚未获批临床适应证。
共识
解释
内源性与外源性物质已经被用来降低肌肉丢失（蛋白质分解）或刺激蛋白质合成。其中，促合成代谢的雄激素类固醇受到关注，因为它们均可以模仿男性荷尔蒙（睾酮、二氢睾酮以及作用稍弱的雄烯二酮）以促进蛋白质合成，在骨骼肌中尤为明显（242）。它们作为促合成代谢类激素，具有雄激素和导致男性化的生物学效应。天然雄激素（合成类固醇）通过与其受体结合，在脊椎动物中的雄性表型分化和发育中发挥了关键作用；它们同时也是雌激素的前体。雄激素在脑部也具有重要作用，并影响人类行为。在晚期肿瘤患者中，经常可以观察到游离睾酮水平显著降低（243）。
肿瘤患者中应用的雄激素代表性药物包括：癸酸诺龙（nandrolone decanoate，肌肉注射，每周200 毫克），以及口服氧雄龙（oxandrolone）或氟甲睾酮（fluoxymesterone）每天20mg。
在一项纳入37例非小细胞肺癌化疗患者的随机研究中，与没有其他治疗相比，癸酸诺龙（每周200毫克）治疗组的体重丢失有改善趋势（244）。一项纳入475例恶液质肿瘤患者的RCT研究对比了类固醇、孕酮和氟甲睾酮的作用。结果发现与醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，800 毫克/天）以及地塞米松（3 毫克/天）相比，氟甲睾酮（20 毫克/天）刺激食欲的作用较差，但在三个治疗组中，由于药物毒性导致的实验终止率相仿（245）。
非类固醇类雄激素： SARMs是一种非固醇类小分子，选择性激活骨骼肌的雄激素受体，并可避免天然雄激素类固醇的不良反应。这些物质还处于早期临床研究阶段，尚无任何一种在肿瘤治疗中获批适应症。在一项II期临床研究中，一类新药enobosarm可能增加瘦体组织，并在登楼梯耐力试验中增加力量和速度效应 （246）。
解释
内源性与外源性物质已经被用来降低肌肉丢失（蛋白质分解）或刺激蛋白质合成。其中，促合成代谢的雄激素类固醇受到关注，因为它们均可以模仿男性荷尔蒙（睾酮、二氢睾酮以及作用稍弱的雄烯二酮）以促进蛋白质合成，在骨骼肌中尤为明显（242）。它们作为促合成代谢类激素，具有雄激素和导致男性化的生物学效应。天然雄激素（合成类固醇）通过与其受体结合，在脊椎动物中的雄性表型分化和发育中发挥了关键作用；它们同时也是雌激素的前体。雄激素在脑部也具有重要作用，并影响人类行为。在晚期肿瘤患者中，经常可以观察到游离睾酮水平显著降低（243）。
肿瘤患者中应用的雄激素代表性药物包括：癸酸诺龙（nandrolone decanoate，肌肉注射，每周200 毫克），以及口服氧雄龙（oxandrolone）或氟甲睾酮（fluoxymesterone）每天20mg。
在一项纳入37例非小细胞肺癌化疗患者的随机研究中，与没有其他治疗相比，癸酸诺龙（每周200毫克）治疗组的体重丢失有改善趋势（244）。一项纳入475例恶液质肿瘤患者的RCT研究对比了类固醇、孕酮和氟甲睾酮的作用。结果发现与醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，800 毫克/天）以及地塞米松（3 毫克/天）相比，氟甲睾酮（20 毫克/天）刺激食欲的作用较差，但在三个治疗组中，由于药物毒性导致的实验终止率相仿（245）。
非类固醇类雄激素： SARMs是一种非固醇类小分子，选择性激活骨骼肌的雄激素受体，并可避免天然雄激素类固醇的不良反应。这些物质还处于早期临床研究阶段，尚无任何一种在肿瘤治疗中获批适应症。在一项II期临床研究中，一类新药enobosarm可能增加瘦体组织，并在登楼梯耐力试验中增加力量和速度效应 （246）。
高度共识
解释
由于合成代谢抵抗的频繁出现，膳食氨基酸的合成受到影响，肌肉蛋白质的明显消耗成为肿瘤恶液质的特征之一。近年研究发现：同时补充胰岛素和氨基酸可能纠正肿瘤恶液质导致的肌肉蛋白质平衡受损与合成代谢抵抗（86）。在一项小型短时间的代谢研究中，给恶液质患者进行带有支链氨基酸（branched-chain amino acids，BCAA）的肠外营养治疗，发现其增加了亮氨酸代谢及蛋白质合成，而蛋白质分解则还是保持稳定状态（89）。但是，在睡眠时间内进行长时间胰岛素治疗对瘦体组织却没有作用。在一项纳入338例肿瘤恶液质患者的随机研究中，发现在基本治疗基础上加上每日胰岛素处理（0.11 IU/公斤/天）能够有效增加患者机体的整体脂肪量，但是对瘦体组织并没有任何影响（247）。
β-羟基-β-甲基丁酸盐(HMB)是亮氨酸的代谢产物，已经被作为膳食补充剂用于增加与阻力训练有关的力量和瘦体组织增加（248）。按照通常剂量（3克/天）使用的HBM是可以使蛋白质分解最小化的抗分解代谢物质。这在未经阻力训练的年轻人中有一些证据支持；但在老年人中的作用并不清楚。在另一项RCT研究中，与等量氮的非必需氨基酸混合物相比，精氨酸、谷氨酰胺和HMB的混合物口服补充24周后，能够提高晚期肿瘤患者的去脂体重（249）。近来，一项RCT研究纳入25例伴有系统炎症并进行抗肿瘤治疗的患者，比较口服补充富含亮氨酸的医用食品与一般医用食品，发现前者的肌肉局部合成率显著增强，后者并未显示同样作用（250）。另一项纳入472例恶液质肿瘤患者的RCT研究旨在比较口服HMB、谷氨酰胺及精氨酸混合物与等氮对照混合物的效应差异，但由于按照设计需要8周以上实验时间，可行性差，最终仅有37%患者完成了整个研究，研究组与对照组之间也未显示统计学差异，研究失败（251）。虽然部分数据支持，但研究结果很不一致，且考虑到患者的依从性，这些氨基酸混合物尚不能被广泛推荐。
谷氨酰胺水平在很多疾病中均有降低；但是，缺乏证据显示这是由于谷氨酰胺消耗增加所造成的（252）。另一方面，肿瘤细胞可以快速摄取和代谢谷氨酰胺（253），推测谷氨酰胺可能通过抵抗酸化从而稳定细胞内环境（254）。考虑到谷氨酰胺涉及到众多代谢途径，如果没有进一步专门研究的话，应该谨慎地避免对肿瘤恶液质患者进行长期谷氨酰胺补充（255）。
当氨基酸通过肠外营养进行补充，且其剂量达到氨基酸需要量的时候，为了避免过量的液体输入，应该注意PN输入袋上标识的氮浓度比（85）。
解释
由于合成代谢抵抗的频繁出现，膳食氨基酸的合成受到影响，肌肉蛋白质的明显消耗成为肿瘤恶液质的特征之一。近年研究发现：同时补充胰岛素和氨基酸可能纠正肿瘤恶液质导致的肌肉蛋白质平衡受损与合成代谢抵抗（86）。在一项小型短时间的代谢研究中，给恶液质患者进行带有支链氨基酸（branched-chain amino acids，BCAA）的肠外营养治疗，发现其增加了亮氨酸代谢及蛋白质合成，而蛋白质分解则还是保持稳定状态（89）。但是，在睡眠时间内进行长时间胰岛素治疗对瘦体组织却没有作用。在一项纳入338例肿瘤恶液质患者的随机研究中，发现在基本治疗基础上加上每日胰岛素处理（0.11 IU/公斤/天）能够有效增加患者机体的整体脂肪量，但是对瘦体组织并没有任何影响（247）。
β-羟基-β-甲基丁酸盐(HMB)是亮氨酸的代谢产物，已经被作为膳食补充剂用于增加与阻力训练有关的力量和瘦体组织增加（248）。按照通常剂量（3克/天）使用的HBM是可以使蛋白质分解最小化的抗分解代谢物质。这在未经阻力训练的年轻人中有一些证据支持；但在老年人中的作用并不清楚。在另一项RCT研究中，与等量氮的非必需氨基酸混合物相比，精氨酸、谷氨酰胺和HMB的混合物口服补充24周后，能够提高晚期肿瘤患者的去脂体重（249）。近来，一项RCT研究纳入25例伴有系统炎症并进行抗肿瘤治疗的患者，比较口服补充富含亮氨酸的医用食品与一般医用食品，发现前者的肌肉局部合成率显著增强，后者并未显示同样作用（250）。另一项纳入472例恶液质肿瘤患者的RCT研究旨在比较口服HMB、谷氨酰胺及精氨酸混合物与等氮对照混合物的效应差异，但由于按照设计需要8周以上实验时间，可行性差，最终仅有37%患者完成了整个研究，研究组与对照组之间也未显示统计学差异，研究失败（251）。虽然部分数据支持，但研究结果很不一致，且考虑到患者的依从性，这些氨基酸混合物尚不能被广泛推荐。
谷氨酰胺水平在很多疾病中均有降低；但是，缺乏证据显示这是由于谷氨酰胺消耗增加所造成的（252）。另一方面，肿瘤细胞可以快速摄取和代谢谷氨酰胺（253），推测谷氨酰胺可能通过抵抗酸化从而稳定细胞内环境（254）。考虑到谷氨酰胺涉及到众多代谢途径，如果没有进一步专门研究的话，应该谨慎地避免对肿瘤恶液质患者进行长期谷氨酰胺补充（255）。
当氨基酸通过肠外营养进行补充，且其剂量达到氨基酸需要量的时候，为了避免过量的液体输入，应该注意PN输入袋上标识的氮浓度比（85）。
高度共识
解释
基于目前证据，写作组成员认为需要更多的基于大型临床研究的有力证据，才可以推荐非甾体类抗炎药物常规应用于肿瘤相关的代谢与营养失调的预防和治疗。
非甾体类抗炎药物可能减轻肿瘤和宿主组织的急性期蛋白和细胞因子的释放。几项在肿瘤恶液质患者中进行的临床研究显示：非甾体类抗炎药物可能提高或维持患者的体重和/或肌肉量（256, 257）。近来研究发现Cox-2抑制剂塞来昔布（celecoxib）、醋酸甲地孕酮以及L-肉碱三者联合使用，可以增加瘦体组织，改善总的日常活动能力、功能状态以及肿瘤恶液质综合征 (258)。
和 IL-6等多种功能的药物。2012年的一项Cochrane综述（262）得出结论：目前还缺乏组织较好的临床研究显示沙利度胺在治疗恶液质中的效应，而且现有证据（263-266）不足以用来推荐其临床应用。另外，还有一些个案报道（267-269），而非临床研究，正在观察IL-6抗体在肿瘤恶液质中的疗效。a抗体（261），在抗恶液质方面的作用目前也没有足够支持。沙利度胺（Thalidomide）是一种具有免疫调节、抗炎、抑制TNF-a）的作用。但是，其在肿瘤恶液质中的效应仍未得到证明（259）。类似地，其他具有抗炎作用的药物，比如褪黑素（260）或TNF-a（TNF-a其他抗炎药物在缓解恶液质中的效应也有所研究。己酮可可碱（Pentoxifylline）是来源于甲基黄嘌呤的药物，具有抗炎与抑制肿瘤坏死因子
总之，目前除了进行中的临床研究，对于推荐非甾体类抗炎药物或其他抗炎药物治疗肿瘤恶液质的证据是很有限的。非甾体类抗炎药物可能改善恶液质肿瘤患者的体重，同时，也有证据发现其在体力活动、自我报告的生活质量及炎症参数等方面的改善中发挥作用。当与其他药物联合应用时，非甾体类抗炎药物的效果可能得到增强。目前除了进行临床研究，并不推荐使用非甾体类抗炎药物治疗恶液质，其原因是由于这些临床研究差异较大，质量较低（纳入患者少、主要研究终点过多，和/或研究过程中患者流失率过高等），以及非甾体类抗炎药物的潜在严重不良反应，尽管上述研究描述的不良反应十分轻微（270）。
解释
基于目前证据，写作组成员认为需要更多的基于大型临床研究的有力证据，才可以推荐非甾体类抗炎药物常规应用于肿瘤相关的代谢与营养失调的预防和治疗。
非甾体类抗炎药物可能减轻肿瘤和宿主组织的急性期蛋白和细胞因子的释放。几项在肿瘤恶液质患者中进行的临床研究显示：非甾体类抗炎药物可能提高或维持患者的体重和/或肌肉量（256, 257）。近来研究发现Cox-2抑制剂塞来昔布（celecoxib）、醋酸甲地孕酮以及L-肉碱三者联合使用，可以增加瘦体组织，改善总的日常活动能力、功能状态以及肿瘤恶液质综合征 (258)。
和 IL-6等多种功能的药物。2012年的一项Cochrane综述（262）得出结论：目前还缺乏组织较好的临床研究显示沙利度胺在治疗恶液质中的效应，而且现有证据（263-266）不足以用来推荐其临床应用。另外，还有一些个案报道（267-269），而非临床研究，正在观察IL-6抗体在肿瘤恶液质中的疗效。a抗体（261），在抗恶液质方面的作用目前也没有足够支持。沙利度胺（Thalidomide）是一种具有免疫调节、抗炎、抑制TNF-a）的作用。但是，其在肿瘤恶液质中的效应仍未得到证明（259）。类似地，其他具有抗炎作用的药物，比如褪黑素（260）或TNF-a（TNF-a其他抗炎药物在缓解恶液质中的效应也有所研究。己酮可可碱（Pentoxifylline）是来源于甲基黄嘌呤的药物，具有抗炎与抑制肿瘤坏死因子
总之，目前除了进行中的临床研究，对于推荐非甾体类抗炎药物或其他抗炎药物治疗肿瘤恶液质的证据是很有限的。非甾体类抗炎药物可能改善恶液质肿瘤患者的体重，同时，也有证据发现其在体力活动、自我报告的生活质量及炎症参数等方面的改善中发挥作用。当与其他药物联合应用时，非甾体类抗炎药物的效果可能得到增强。目前除了进行临床研究，并不推荐使用非甾体类抗炎药物治疗恶液质，其原因是由于这些临床研究差异较大，质量较低（纳入患者少、主要研究终点过多，和/或研究过程中患者流失率过高等），以及非甾体类抗炎药物的潜在严重不良反应，尽管上述研究描述的不良反应十分轻微（270）。
高度共识
解释
十二碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）是多不饱和长链n-3脂肪酸，也是导致产生3-和5-系列类花生酸（很少或没有炎症活性）的环氧合酶和脂加氧酶的底物。EPA是n-6花生四烯酸的竞争性拮抗剂，后者会转换为具有强促炎作用的2-和4-类花生酸。n-3长链脂肪酸在鱼油中含量较高，或者作为营养补充剂可以获得。口服之后，n-3脂肪酸将快速与细胞膜磷脂结合（271）。
在肿瘤患者中，鱼油（常用剂量为4-6克/天）或者长链n-3脂肪酸（1-2克/天）具有降低炎症反应的作用，其证据是：降低了炎症标记物（白介素-6 或C反应蛋白）和静息能量消耗（272-276）。Fearon (277) 在一项RCT研究中显示了n-3脂肪酸在治疗中的剂效关系，并提示每日至少需要2克n-3脂肪酸才可能对营养相关终点具有临床益处。
在几项纳入13到92例患者的小样本临床研究中，研究者给晚期肿瘤患者补充鱼油或口服营养补充（包含EPA 0.4-2.2克/天），改善了患者的食欲、能量摄入、体重、瘦体组织、和/或体力活动（64, 274,278-281）。其中4项为RCT研究（64, 274, 278, 281）。在其他两项研究中，与对照组相比，鱼油补充能够改善肿瘤对抗肿瘤药物的应答（开放对照设计）；n=40；2.2克/天EPA）（282），甚至延长患者生存期（RCT; n=60; 18 克/天鱼油）（283）。其中的最大一项安慰剂对照的RCT中，Sanchez Lara观察了92例正接受化疗的晚期肺癌患者，结果发现与对照组相比，接受含鱼油（2.2克/天EPA）的口服营养补充患者，体重和瘦体组织维持更好；而且，其厌食、疲劳和神经毒性等症状发生率更低（281）。在接受化疗的患者中，鱼油的有益效果更为明显，包括体能的改善和生活质量的提高（278）（RCT; n=40; 2克/天EPA），还包括患者食欲、能量和蛋白质摄入（281）、体重（279）和瘦体组织（281）等。与上述阳性结果的研究相比，也有一些随机研究（包括了60-518例患者）没有得到鱼油（n=60; 1.8克/天EPA（284）, n=200; 2.2克/天EPA（277）, n=421; 2.2克/天EPA（285））或纯化EPA乙酯（EPA ethyl ester）（n=518; 0 vs 2 vs 4 克/天EPA）（286）补充后的有益结果。
在2007、2009和2012年的三项系统综述的结论均是：目前还没有足够证据支持推荐利用长链n-3脂肪酸治疗肿瘤恶液质（287-289）。不过，2010年6月后发表的研究并没有包含在上述综述中。另一项在2007年发表的系统综述中包含了RCT和非RCT研究，其结果是：每天摄入大于1.5克长链脂肪酸可以改善体重丢失的肿瘤患者的食欲、体重、术后并发症发生率和生活质量（290）。最近一项系统综述评价了在化疗和/或放疗肿瘤患者中，补充长链n-3脂肪酸的效果，其报道结果为：补充长链n-3脂肪酸的益处在上述患者中具有明显益处，尤其在身体组成的保持上最为明显（291）。
安全问题
当补充常规剂量时（见上），鱼油和长链n-3脂肪酸大多可以耐受。有报道其可能导致轻微胃肠道反应；鱼腥味的味道也可能会影响患者依从性（284）。一项儿童和青少年的研究报道每天补充1-5克鱼油将增加出血的发生（292）。2012年，欧洲食品安全局对观察出血的所有研究进行了综述，得出结论是：其他研究中未显示出血发生率增加，长期将EPA和DHA结合（每日剂量达到5克/天）补充摄入不会增加自发性出血事件或出血并发症（293）。因此，EPA和DHA结合补充最高至每日5克，以及单独补充EPA最高至每日1.8克，均不会引起成人的安全问题（293）。近来，依鲁替尼（ibrutinib）已经在慢性淋巴瘤治疗中有报道；但是同时，依鲁替尼也与摄入鱼油患者的鼻衄事件有关。因此，接受依鲁替尼治疗的患者应该被告知避免鱼油补充。
由于目前没有令人信服的临床证据证实鱼油和抗肿瘤药物具有相互作用，因此基于临床和临床前数据进行该问题的讨论。
在临床前模型中，长链n-3脂肪酸可能通过增加氧化应激从而增强药物的不良反应（294, 295）。 作为n-6花生四烯酸的竞争性拮抗剂，n-3脂肪酸可能调节具有不同促炎能力的类花生酸的平衡，包括前列腺素E2的产生，后者已被发现能够促进肿瘤细胞增殖（296）。近来，在一个体外胰腺癌细胞模型中也发现：包含鱼油的脂肪溶液能够改善吉西他滨的抗增殖和抗侵袭效应（297）。其他从动物实验和组织培养中得到的临床前期数据也证实特殊的长链n-3脂肪酸（16:4 hexadecatetraenoic acid, HTA）可以诱导化疗抵抗（298），而EPA则没有此作用。HTA似乎是在暴露于铂类化合物后，由间充质干细胞所产生；HTA也被报道可能通过抑制凋亡发生，从而影响多种抗瘤药物的效应（298）。在多种鱼油中，以及在食用这些鱼油的人体血浆中均可以检测到HTA；但是，浓度均非常低，这样的浓度是与体外实验中使用的浓度有巨大区别，后者高出1000倍（299）。
目前还没有临床数据提示n-3脂肪酸可能减弱化疗的疗效（300）。相反，临床数据显示从鱼油而来的n-3脂肪酸似乎可提高几种细胞毒药物的疗效（300）。非随机临床研究显示补充鱼油可以提高肺癌患者的化疗疗效（282），口服n-3二十二碳六烯酸（DHA, 1.8克/天）也可以改善进展期乳腺癌患者的化疗疗效（301）。然而一项肺癌患者的随机研究对比了标准ONS和包含鱼油（2克/天EPA）的ONS，结果没有发现后者影响化疗疗效（紫杉醇或顺铂或卡铂）（281）。
令人感兴趣的是，有几项研究报道了鱼油对化疗诱导的毒性具有保护作用。在神经组织创伤性损伤后，n-3脂肪酸表现出神经保护效应（302,303）。这可能对于几类化疗药物（如铂类、长春碱类、紫杉类）诱导的相关神经病变的预防具有启示。在一项只有20例的小样本研究中，接受紫杉醇化疗的乳腺癌患者口服n-3脂肪酸（0.19 克/天 EPA+1.04克/天DHA) 后，将神经病变发生率由60%降低到30%（304）。在一项更大样本的随机研究中，纳入了接受铂类和紫杉醇联合治疗的90例肺癌患者，对比包含鱼油的ONS与标准ONS，虽然神经病变并非该研究的主要终点，却发现含鱼油ONS与神经病变发生率降低相关（281）。在另一项纳入70例维持阶段的淋巴细胞白血病患者的RCT研究中，在6个月氨甲蝶呤治疗期间，比较了摄入鱼油（0.18克/天 EPA + 0.12克/天 DHA)与安慰剂的区别，结果没有显示鱼油具有不良反应，反而发现其有助于肝脏功能的维持（305）。虽然这些数据显示鱼油对于化疗相关不良反应可能具有潜在保护效应，但如果没有更多长期临床研究的结果支持，暂不能对其进行推荐。
尽管过去几年的报道疗效不一，但阳性临床研究显示了营养支持的益处、似乎可靠的生物学原理、较轻的不良反应、没有确切的严重安全问题等。因此，我们对鱼油和长链n-3脂肪管的推荐进行了等级为弱的推荐。
解释
十二碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）是多不饱和长链n-3脂肪酸，也是导致产生3-和5-系列类花生酸（很少或没有炎症活性）的环氧合酶和脂加氧酶的底物。EPA是n-6花生四烯酸的竞争性拮抗剂，后者会转换为具有强促炎作用的2-和4-类花生酸。n-3长链脂肪酸在鱼油中含量较高，或者作为营养补充剂可以获得。口服之后，n-3脂肪酸将快速与细胞膜磷脂结合（271）。
在肿瘤患者中，鱼油（常用剂量为4-6克/天）或者长链n-3脂肪酸（1-2克/天）具有降低炎症反应的作用，其证据是：降低了炎症标记物（白介素-6 或C反应蛋白）和静息能量消耗（272-276）。Fearon (277) 在一项RCT研究中显示了n-3脂肪酸在治疗中的剂效关系，并提示每日至少需要2克n-3脂肪酸才可能对营养相关终点具有临床益处。
在几项纳入13到92例患者的小样本临床研究中，研究者给晚期肿瘤患者补充鱼油或口服营养补充（包含EPA 0.4-2.2克/天），改善了患者的食欲、能量摄入、体重、瘦体组织、和/或体力活动（64, 274,278-281）。其中4项为RCT研究（64, 274, 278, 281）。在其他两项研究中，与对照组相比，鱼油补充能够改善肿瘤对抗肿瘤药物的应答（开放对照设计）；n=40；2.2克/天EPA）（282），甚至延长患者生存期（RCT; n=60; 18 克/天鱼油）（283）。其中的最大一项安慰剂对照的RCT中，Sanchez Lara观察了92例正接受化疗的晚期肺癌患者，结果发现与对照组相比，接受含鱼油（2.2克/天EPA）的口服营养补充患者，体重和瘦体组织维持更好；而且，其厌食、疲劳和神经毒性等症状发生率更低（281）。在接受化疗的患者中，鱼油的有益效果更为明显，包括体能的改善和生活质量的提高（278）（RCT; n=40; 2克/天EPA），还包括患者食欲、能量和蛋白质摄入（281）、体重（279）和瘦体组织（281）等。与上述阳性结果的研究相比，也有一些随机研究（包括了60-518例患者）没有得到鱼油（n=60; 1.8克/天EPA（284）, n=200; 2.2克/天EPA（277）, n=421; 2.2克/天EPA（285））或纯化EPA乙酯（EPA ethyl ester）（n=518; 0 vs 2 vs 4 克/天EPA）（286）补充后的有益结果。
在2007、2009和2012年的三项系统综述的结论均是：目前还没有足够证据支持推荐利用长链n-3脂肪酸治疗肿瘤恶液质（287-289）。不过，2010年6月后发表的研究并没有包含在上述综述中。另一项在2007年发表的系统综述中包含了RCT和非RCT研究，其结果是：每天摄入大于1.5克长链脂肪酸可以改善体重丢失的肿瘤患者的食欲、体重、术后并发症发生率和生活质量（290）。最近一项系统综述评价了在化疗和/或放疗肿瘤患者中，补充长链n-3脂肪酸的效果，其报道结果为：补充长链n-3脂肪酸的益处在上述患者中具有明显益处，尤其在身体组成的保持上最为明显（291）。
安全问题
当补充常规剂量时（见上），鱼油和长链n-3脂肪酸大多可以耐受。有报道其可能导致轻微胃肠道反应；鱼腥味的味道也可能会影响患者依从性（284）。一项儿童和青少年的研究报道每天补充1-5克鱼油将增加出血的发生（292）。2012年，欧洲食品安全局对观察出血的所有研究进行了综述，得出结论是：其他研究中未显示出血发生率增加，长期将EPA和DHA结合（每日剂量达到5克/天）补充摄入不会增加自发性出血事件或出血并发症（293）。因此，EPA和DHA结合补充最高至每日5克，以及单独补充EPA最高至每日1.8克，均不会引起成人的安全问题（293）。近来，依鲁替尼（ibrutinib）已经在慢性淋巴瘤治疗中有报道；但是同时，依鲁替尼也与摄入鱼油患者的鼻衄事件有关。因此，接受依鲁替尼治疗的患者应该被告知避免鱼油补充。
由于目前没有令人信服的临床证据证实鱼油和抗肿瘤药物具有相互作用，因此基于临床和临床前数据进行该问题的讨论。
在临床前模型中，长链n-3脂肪酸可能通过增加氧化应激从而增强药物的不良反应（294, 295）。 作为n-6花生四烯酸的竞争性拮抗剂，n-3脂肪酸可能调节具有不同促炎能力的类花生酸的平衡，包括前列腺素E2的产生，后者已被发现能够促进肿瘤细胞增殖（296）。近来，在一个体外胰腺癌细胞模型中也发现：包含鱼油的脂肪溶液能够改善吉西他滨的抗增殖和抗侵袭效应（297）。其他从动物实验和组织培养中得到的临床前期数据也证实特殊的长链n-3脂肪酸（16:4 hexadecatetraenoic acid, HTA）可以诱导化疗抵抗（298），而EPA则没有此作用。HTA似乎是在暴露于铂类化合物后，由间充质干细胞所产生；HTA也被报道可能通过抑制凋亡发生，从而影响多种抗瘤药物的效应（298）。在多种鱼油中，以及在食用这些鱼油的人体血浆中均可以检测到HTA；但是，浓度均非常低，这样的浓度是与体外实验中使用的浓度有巨大区别，后者高出1000倍（299）。
目前还没有临床数据提示n-3脂肪酸可能减弱化疗的疗效（300）。相反，临床数据显示从鱼油而来的n-3脂肪酸似乎可提高几种细胞毒药物的疗效（300）。非随机临床研究显示补充鱼油可以提高肺癌患者的化疗疗效（282），口服n-3二十二碳六烯酸（DHA, 1.8克/天）也可以改善进展期乳腺癌患者的化疗疗效（301）。然而一项肺癌患者的随机研究对比了标准ONS和包含鱼油（2克/天EPA）的ONS，结果没有发现后者影响化疗疗效（紫杉醇或顺铂或卡铂）（281）。
令人感兴趣的是，有几项研究报道了鱼油对化疗诱导的毒性具有保护作用。在神经组织创伤性损伤后，n-3脂肪酸表现出神经保护效应（302,303）。这可能对于几类化疗药物（如铂类、长春碱类、紫杉类）诱导的相关神经病变的预防具有启示。在一项只有20例的小样本研究中，接受紫杉醇化疗的乳腺癌患者口服n-3脂肪酸（0.19 克/天 EPA+1.04克/天DHA) 后，将神经病变发生率由60%降低到30%（304）。在一项更大样本的随机研究中，纳入了接受铂类和紫杉醇联合治疗的90例肺癌患者，对比包含鱼油的ONS与标准ONS，虽然神经病变并非该研究的主要终点，却发现含鱼油ONS与神经病变发生率降低相关（281）。在另一项纳入70例维持阶段的淋巴细胞白血病患者的RCT研究中，在6个月氨甲蝶呤治疗期间，比较了摄入鱼油（0.18克/天 EPA + 0.12克/天 DHA)与安慰剂的区别，结果没有显示鱼油具有不良反应，反而发现其有助于肝脏功能的维持（305）。虽然这些数据显示鱼油对于化疗相关不良反应可能具有潜在保护效应，但如果没有更多长期临床研究的结果支持，暂不能对其进行推荐。
尽管过去几年的报道疗效不一，但阳性临床研究显示了营养支持的益处、似乎可靠的生物学原理、较轻的不良反应、没有确切的严重安全问题等。因此，我们对鱼油和长链n-3脂肪管的推荐进行了等级为弱的推荐。
共识
解释
胃肠动力药比如胃复安（metoclopramide）或多潘立酮（domperidone）促进胃排空，经常被用来改善早饱症状（46, 306）。2项RCT研究对比了每天40或80毫克胃复安与安慰剂在慢性恶心的肿瘤患者中的作用，结果发现：胃复安可改善恶心，但对食欲或能量摄入没有改善（307, 308）。一些病例报道和小样本临床研究发现多潘立酮可以改善神经性厌食症患者的食欲（309-311)。随着西沙必利（cisapride）退出市场，多潘立酮越来越多地被用来对症治疗消化道动力障碍以及控制患者的恶性呕吐症状（312）。另外，phytopharmacon公司的 STW5 (Iberogast®)也展示出其在改善功能性消化不良方面的效果至少和胃复安是类似的(313)。
胃复安或多潘立酮的耐受性一般较好。但是在安全性方面，胃复安需要注意嗜睡、抑郁症、幻觉，特别是锥体外系症状和可能的不可逆转的晚期运动障碍等。已经发现静脉多次给予多潘立酮与QT间期延长和尖端扭转性室性心动过速有关。然而，QT间期延长和尖端扭转性室性心动过速的风险在经常口服多潘立酮的患者中则发生较低（314）。
注：经第一作者许可，ESPEN肿瘤患者营养指南（2017）中文版只作为行业内学习交流，不作任何商业印刷出版盈利之用。
解释
胃肠动力药比如胃复安（metoclopramide）或多潘立酮（domperidone）促进胃排空，经常被用来改善早饱症状（46, 306）。2项RCT研究对比了每天40或80毫克胃复安与安慰剂在慢性恶心的肿瘤患者中的作用，结果发现：胃复安可改善恶心，但对食欲或能量摄入没有改善（307, 308）。一些病例报道和小样本临床研究发现多潘立酮可以改善神经性厌食症患者的食欲（309-311)。随着西沙必利（cisapride）退出市场，多潘立酮越来越多地被用来对症治疗消化道动力障碍以及控制患者的恶性呕吐症状（312）。另外，phytopharmacon公司的 STW5 (Iberogast®)也展示出其在改善功能性消化不良方面的效果至少和胃复安是类似的(313)。
胃复安或多潘立酮的耐受性一般较好。但是在安全性方面，胃复安需要注意嗜睡、抑郁症、幻觉，特别是锥体外系症状和可能的不可逆转的晚期运动障碍等。已经发现静脉多次给予多潘立酮与QT间期延长和尖端扭转性室性心动过速有关。然而，QT间期延长和尖端扭转性室性心动过速的风险在经常口服多潘立酮的患者中则发生较低（314）。
注：经第一作者许可，ESPEN肿瘤患者营养指南（2017）中文版只作为行业内学习交流，不作任何商业印刷出版盈利之用。
原文地址为：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27637832
