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虽然少见靶点主要是指突变概率<5%的这部分少见基因突变,但是基于中国庞大的人群基数,少见靶点人群数量并不少。随着肺癌精准靶向治疗的快速发展,靶向药物的研究与应用范围从常见突变靶点向少见突变靶点扩大,为更多肺癌患者带来了生存延长的新希望。但是,针对少见靶点的靶向药物选择性少、可及性差以及靶向治疗后耐药仍然是目前亟待解决的问题。
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肺癌少见靶点与免疫治疗的联合应用前景
驱动基因阳性NSCLC既往一直被认为是免疫治疗的“禁区”,但随着对“部分少见靶点突变与肿瘤免疫原性高和炎症性微环境相关”的深入认识及临床证据的不断生成,免疫治疗有望为少见靶点变异阳性NSCLC患者带来新希望。
例如,BRAF基因突变在中国肺腺癌患者中发生率约为2%-3%,其中最常见的突变位点为V600E。中国NMPA已批准达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性的转移性NSCLC患者。但BRAF非V600E突变的NSCLC患者暂无有效的靶向治疗药物,治疗方案需参考驱动基因阴性NSCLC患者的治疗方案。Ⅳ期HER-2突变NSCLC的一线治疗也参考无驱动基因NSCLC的一线治疗。目前,对于ROS1融合NSCLC患者的免疫治疗仍缺乏前瞻性研究证据。在一项纳入184例ROS1融合阳性NSCLC患者的多中心回顾性研究提示ROS1融合患者可能会更多的从ICIs联合化疗中获益,但仍需跟多研究进一步验证。
在前期少见靶点免疫联合治疗的探索性研究中,我们发现部分少见靶点突变与肿瘤免疫原性高和炎症性微环境相关,并能从免疫治疗中获益。随着针对少见靶点创新疗法的持续更新,免疫联合治疗有望进一步改善肺癌少见靶点患者的生存获益。
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开发针对少见靶点的创新疗法的挑战与机遇
开发针对少见靶点的创新疗法面临挑战:因为少见靶点突变发生率较低、患者相对较少,而进行从I期至III期的临床研究需要大样本人群并需耗费很长时间,因此传统的临床试验设计无法保证研究的完整性和迫切性。但也存在许多机遇:多种新的临床试验设计出现,广东省人民医院吴一龙教授团队近期在Nature Medcine杂志上发表了针对肺癌少见靶点临床研究的一种极具创新性和实用性的模式,以患者为中心,将携带少见靶点、但不符合新药试验入组标准的患者,纳入到同期开展的观察性真实世界研究中,为新药治疗组提供了同时间的传统治疗对照队列。真实世界证据(RWE)在少见突变的样本累计上具有重要作用,可以减小研究规模和降低成本,并可以产生高价值的假设和临床佐证。相较于大型随机对照研究(RCT),RWE的证据级别较低,但是可以通过审视“证据生成环境”和“进行监测或研究的方法”来提高证据可信度。此外,包括篮式和伞式试验、平台试验、自适应设计等开始取代传统临床试验,加速了药物的评估和批准。利用模型相关方法指导创新药的研发(比如MIDD)也有助于提高新药的研发效率。由于少见突变患者数量非常有限,国内不同中心间的密切协助对于积累样本量至关重要。
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少见靶点在肺癌筛查和早期诊断中的应用
肺癌的筛查和早期诊断对于改善患者预后、降低肺癌死亡率具有重要意义。随着肺癌精准靶向治疗的快速发展,靶点的检出范围从常见突变靶点向少见突变靶点扩大。大量研究显示,确诊的肺癌患者若合并ALK、ROS1、BRAF等少见靶点突变,通常与不良预后显著相关。基于此,我们需要思考这些少见靶点用于肺癌筛查和早期诊断的可行性和局限性。
驱动基因检测标本优先使用肿瘤组织石蜡标本,次选细胞学标本。若组织标本不可及,可考虑利用血浆循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。肺癌筛查阶段通过痰液细胞病理学检查获取足够的肿瘤细胞存在困难,而肺癌早期诊断阶段可通过多取活检标本来富集肿瘤组织,从而获得在不影响明确诊断的情况下的足够基因检测组织标本。此外,肺癌驱动基因存在基因融合和基因突变等不同类型,指南推荐采用经过验证的NGS平台或RT-PCR多基因联检平台,这对于基因检测平台有着较高的要求。
综上,少见靶点用于肺癌筛查可行性较差。前期大量研究显示:少见靶点突变在不同病理类型的肺癌中存在差异,且与不良预后密切相关。那么,在合并少见突变的早期肺癌患者中建立基于少见靶点的病理类型预测模型和预后预测模型,有助于指导肺癌的全程管理。
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少见靶点作为预后标志物的潜在价值与意义
大量研究显示,合并ROS1、BRAF-V600E、KRAS-G12C、MET14、RET、MET、NTRK及HER2等少见靶点突变的恶性肿瘤常常表现为高侵袭性、早期复发转移等不良预后。
常用的预后评价指标包括治愈率、病死率、缓解率、复发率、致残率、生存质量评价等。预后研究的目的是为了认识疾病发展过程的规律,从而预设和运用有效治疗手段,学习掌握诊疗的主动权,同时干预不良的自然预后、改善不良的治疗预后,以提高医疗水平和患者的生活质量。在疾病发展过程中根据病人是否接受治疗,将预后分为自然预后和治疗预后。合并少见突变的恶性肿瘤患者除了拥有不良的自然预后,这部分患者普遍对化疗、抗血管生成治疗及免疫治疗反应欠佳。但是,目前临床上针对少见突变的特异性靶向药物非常有限,部分靶向药物可及性差、费用高昂,而且靶向治疗后耐药是目前普遍面临的困境,所以该部分患者通常有着不良的治疗预后。
因此,临床医生需积极鼓励合并少见靶点突变的早期恶性肿瘤患者争取根治性手术的机会,对于合并少见突变的中晚期恶性肿瘤患者,需合理布局现有的靶向治疗、放射治疗、化疗、抗血管生成治疗及免疫治疗等各种治疗手段,以期最大程度地延缓耐药的发生和延长患者的生存获益。此外,为了让患者获得抗肿瘤新药治疗的可能性,需鼓励患者积极参与相关临床研究筛选。
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开展针对少见靶点临床研究的经验
重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科是国家临床药物试验机构的重点科室之一,并于2018年5月正式启动I期临床试验中心。临床研究是抗肿瘤新药从研发向临床应用转化的重要环节,在高质量临床研究证据的支持下,越来越多的新药成功上市,特别是“一药难求”的针对少见靶点的药物。临床研究的开展为肿瘤患者提供了更多、更优的治疗选择,不仅改变了肿瘤治疗的格局,也改善了肿瘤患者的不良预后,实现了长期生存获益。
在针对少见靶点的临床研究开展中,我们常常会遇到以下困难:首先,驱动基因存在基因融合和基因突变等不同类型,如何检测少见驱动基因是临床检测的难点。其次,检测出阳性结果后,如何让患者得到相应的靶向治疗是我们面临的第二个困难。在现实中常常因为少见驱动基因的发病率低,很难进行能挑战标准治疗的前瞻性随机对照研究。目前的临床研究大多以单臂试验开始,随后通过真实世界研究扩大样本量来验证结果,所以让更多少见突变的患者使用到临床研究中的新靶向药物具有非常重要的现实意义。
基于上述问题,我科进行了很多的努力和尝试。首先,我科积极地进行区域范围乃至全国范围的多中心协作,采用精准的检测方法筛选阳性患者。现科室在研肿瘤临床试验项目超过120项,且瘤种齐全,以患者为中心,让患者选项目,以实现临床研究药物的择优推荐。此外,对于在多种实体瘤中均存在的少见突变,我们会根据患者病情及时召集各相关癌种的临床专家进行跨学科合作,让患者最大程度获益。同时,为了让更多少见突变的患者得到相应的靶向治疗,我科采用线上+线下的推广方式。利用有影响力的小程序和微信公众号、微信群,实现信息精准推送,从而打破医院和地域的限制,让患者在家门口用上免费好药。需要特别分享的是:为提高临床研究过程的透明度、增加患者的依从性以及让患者全程获益,我科成立了具有资深肿瘤内科医生背景的GCP小组专职管理科室临床试验。专职人员通过医患微信小群进行全程管理和患教,及时答疑,及时发现安全隐患,从而实现项目方、患方及临床研究中心的“三方共赢”。
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少见靶点治疗在耐药性患者中的研究意义
肺癌治疗的未来趋势是精准医学,即根据患者的分子特征选择最合适的治疗。少见靶点治疗在耐药性患者中的研究将有助于深化分子诊断,了解每位患者的具体基因型和耐药机制,帮助患者制定个性化的治疗策略,延长治疗的持续时间,从而延长患者的总生存时间,甚至预测患者耐药发生。在某些情况下,少见靶点治疗可能会成为主要治疗策略,而不仅仅是后线选择,这为患者提供了更多的治疗机会,提高了治疗成功的可能性。少见靶点治疗在耐药性患者中的研究也将鼓励肺癌治疗领域的创新。研究人员不断寻找新的耐药性机制、新的药物和新的治疗策略,开展更多、更好的临床试验,将研究成果转化为临床实践,使更多的患者受益,最终推动肺癌治疗领域的持续发展。
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肺癌少见靶点耐药/疾病进展后的药物选择
首先,应当考虑使用标准次线治疗方案。例如,对于ALK阳性非小细胞肺癌患者,第一代ALK抑制剂耐药后,第二代或第三代ALK抑制剂仍然有效。对于一些非常罕见的突变,如ROS1、KRAS G12C、BRAF V600E等,根据指南推荐的内容,选择的治疗方式可以参考驱动基因阴性的治疗方案,包括化疗、免疫治疗、化疗联合免疫治疗等治疗策略,根据患者的病情和身体状况来选择。其次,基因检测非常重要,这有助于了解疾病当前的基因特征和可能的耐药性机制,协助确定是否存在新的治疗靶点。此外,建议寻找适用于患者的临床试验。许多临床试验正在研究新的靶向治疗、免疫治疗或其他创新治疗方法,可能为少见靶点耐药的患者提供新的机会。
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少见靶点治疗的个体化医学实践的困境与解决方案
困境1.患者数量较少:由于少见靶点的发生率较低,患者群体相对有限,这使得开展临床试验和收集足够的数据很困难。
解决方案:跨国合作和数据共享可以扩大研究样本的规模,加快研究进展。选择适当的临床终点、设计更具效率的临床试验,以克服患者数量有限的问题。
困境2.缺乏标准化治疗指南:对于少见靶点,缺乏广泛接受的治疗指南,这使得医生在制定治疗决策时面临困难。
解决方案:国际肺癌专家组织和研究机构可以合作,及时制定和更新指南。建立专门的多学科团队,以确保个体化治疗的有效实施。
困境3. 耐药性问题:就像常见靶点一样,少见靶点治疗后也会出现耐药进展。
解决方案:新的基因检测可以帮助确定耐药性机制,并为医生提供切换治疗策略的线索。患者也可以考虑参与旨在研究治疗耐药性和寻找新治疗策略的临床试验。这不仅有助于患者获得新的治疗机会,还有助于推动科学研究。
困境4. 高昂的治疗成本:少见靶点治疗药物通常价格昂贵,这可能会限制许多患者的药物可及性。
解决方案:政府、保险公司和药企多方合作,通过谈判,制定相对公平合理的价格,以确保患者能够获得负担得起的治疗。
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少见靶点药物不良反应管理经验
我科于2021年率先牵头成立了重庆市医药生物技术协会肿瘤罕见病疑难病专委会,重点关注罕见肿瘤、罕见突变、疑难肿瘤、难治性不良反应。在少见靶点药物不良反应方面也积累了丰富的管理经验。
首先,预防性监测至关重要。在开始治疗之前,进行全面的基线评估,包括全血细胞计数、肝肾功能、心肌酶、甲功等。定期监测这些指标,早发现不良反应的迹象,有助于及时采取干预措施,提高治疗的安全性。
其次,患者教育也是至关重要的。患者应该充分了解可能的不良反应,包括普通和严重的不良反应。患者应该知道如何报告不良反应,并与医疗团队建立有效的沟通。这有助于及时处理问题,预防严重不良反应的发生。
早期干预也是不可或缺的。及早发现不良反应并采取干预措施非常重要。例如,对于常见的皮肤反应,如药物相关性皮疹,可以考虑使用抗过敏药物或局部治疗,以减轻症状。
此外,使用标准的不良反应评分系统有助于定量评估和记录不良反应的严重程度,以识别需要处理的严重反应。
个体化治疗计划是另一个关键因素。治疗计划应根据患者的特定情况进行个性化制定,需考虑患者的年龄、性别、基线健康状况和其他潜在风险因素。这有助于最大程度地减少不良反应的风险。建立一个多学科的不良反应管理团队也是非常重要的。这个团队包括医生、药师、护士和其他专业人员,可以协助不良反应的管理,并提供全面的支持。同时,治疗中断和调整可能是必要的,根据不良反应的严重程度,医疗团队可以决定是否需要暂时中断治疗或调整药物剂量。最后,支持性护理和建立不良反应数据库也是关键策略。提供支持性护理,包括心理社会支持和合理的营养,有助于改善患者的生活质量。建立不良反应数据库可以跟踪和记录患者的不良反应情况,从而更好地了解特定治疗药物的不良反应模式,为未来的治疗决策提供有用的信息。
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重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科主治医师,医学博士,主持国家自然科学基金项目1项、重庆市课题1项。擅长肺癌、胃癌、结直肠癌、癌痛等肿瘤疾病的诊断与治疗。
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重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科主治医师,在职博士。长期从事肿瘤的内科治疗,主要研究方向为肿瘤免疫。近年来以第一作者和通讯作者发表SCI论文3篇,CSCD论文4篇。参与国家、省部级课题多项。荣获 2021 年度“重庆市向上向善好青年”。
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重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、I期病房主任,教育部智能肿瘤学医药基础研究创新中心副主任。博士、教授、主任医师、博导、结直肠癌和恶性肿瘤临床试验首席专家。
美国哈佛医学院博士后、国家海外高层次引进人才、重庆市杰青、重庆市学术技术带头人、重庆英才-创新领军人才、重庆市中青年卓越团队领衔专家、中国抗癌协会青年理事会副理事长、中国抗癌协会肿瘤代谢专委会常务委员、免疫代谢学组组长、重庆市医药生物技术协会肿瘤罕见病疑难病专委会主任委员、重庆市医学会肿瘤学分会化疗学组组长。
门诊时间:周五上午肿瘤内科专家门诊、周三上午肿瘤罕见病疑难病特需专家门诊
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