在晚期肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗中，多靶点酪氨酸激酶抑制剂—索拉非尼是第一个被批准用于治疗晚期HCC的一线药物，也是临床最常见的治疗药物之一。然而，在临床实践中索拉非尼的获得性耐药问题严重限制了晚期HCC患者的生存获益。目前尚未完全理解HCC索拉非尼获得性耐药机制。开发能够克服索拉非尼获得性耐药的有效策略，是未来改善晚期HCC患者临床预后的关键。近年来发现，代谢重编程在癌症发生进展，以及治疗抵抗中扮演重要的角色，而HCC索拉非尼耐药的代谢重编程的机制仍不明确。
2024年6月1日，重庆大学附属肿瘤医院李咏生教授团队在生物医学1区杂志《Theranostics》（IF: 12.4）上发表题为“GPAT3 is a potential therapeutic target to overcome sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma”的研究论文，系统性地揭示了HCC细胞内甘油-3-磷酸酰基转移酶（GPAT3）通过介导甘油三酯（TAG）合成，促进HCC索拉非尼耐药的分子机制，并且发现阻断GPAT3活性可克服HCC索拉非尼获得性耐药，具有较好的临床应用潜力。
肝脏是最重要的脂代谢器官之一，脂代谢密切影响着肝癌的发生发展。近年来研究表明，代谢重编程在肿瘤对药物治疗的反应中扮演重要角色。针对代谢重编程在HCC索拉非尼耐药中的作用及机制，李咏生教授带领团队近年取得一系列研究进展：发现金葡菌衍生蛋白SSL6通过抑制糖酵解增强肝癌细胞的索拉非尼敏感性(Cancer Lett 2020)；代谢调节因子FGF19通过激活肝癌干细胞自我更新促进索拉非尼耐药(Theranostics 2021)；STIM1通过增强谷胱甘肽生成以及促进铁死亡耐受导致HCC索拉非尼耐受(Gene Dis 2024)。然而，脂代谢通路在HCC索拉非尼获得性耐药中的作用尚未被完全揭示。
李咏生团队前期关于索拉非尼耐药的研究进展
在本项研究中，李咏生团队利用蛋白组学分析发现“TAG合成途径”在索拉非尼耐药细胞株显著富集，且利用其团队建立的的脂质组学平台检测方法发现甘油三酯（triglyceride, TAG）在耐药组细胞内明显蓄积。通过生物信息学综合分析发现明显上调的TAG合成途径关键酶—GPAT3可能是导致索拉非尼耐药组中TAG蓄积的“罪魁祸首”；且索拉非尼耐药细胞中GPAT3表达上调由STAT3所转录激活。进一步分析临床HCC患者数据库发现：低GPAT3水平的HCC患者在接受索拉非尼治疗后表现出较好的无复发生存期（RFS）。
接下来，他们使用了“Gain-or-Loss Function”方法探索GPAT3是否可以介导索拉非尼耐药。在索拉非尼耐药的HCC细胞中敲减GPAT3显著降低TAG水平并提高HCC细胞对索拉非尼的敏感性；而在HCC亲本细胞中过表达GPAT3则增强TAG合成，并导致其对索拉非尼耐受。进一步研究发现GPAT3上调增加TAG合成，通过激活NF-κB p65通路上调抗凋亡蛋白Bcl2的表达，进而抑制索拉非尼诱导的HCC细胞凋亡。
此外，由于目前仅存在泛GPAT抑制剂，而尚无特异性GPAT3抑制剂。值得注意的是敲除GPAT1和GPAT4，对索拉非尼耐药细胞中TAG含量和索拉非尼敏感性均无显著影响，GPAT2在肝癌细胞中几乎不表达。他们选用了泛GPAT抑制剂—N-ethylmaleimide （NEM）及FSG67来探索抑制GPAT3活性是否可以改善HCC索拉非尼获得性耐药。体外试验结果显示NEM及FSG67处理的耐药组中胞内脂质蓄积减少，对索拉非尼响应敏感性也显著增强；皮下荷瘤模型中，NEM及FSG67均显著提高耐药细胞株对索拉非尼的敏感性，且没有明显的副作用，这提示抑制GPAT3活性可能是克服HCC索拉非尼耐药的新的靶点。然而，GPAT3能否在体内有效且安全地改善HCC索拉非尼获得性耐药，仍需进一步体内药效学、药代动力学和毒理学评价等临床前试验评估。
机制图
综上所述，该研究提出了肝细胞癌获得性索拉非尼耐药的一种新的机制：STAT3转录激活GPAT3表达，上调的GPAT3通过增强TAG合成，激活NF-κB p65/Bcl2信号通路，导致HCC细胞对索拉非尼诱导的凋亡耐受；此外，抑制GPAT3活性有望为克服HCC索拉非尼耐药提供新的治疗靶点和策略。
有趣的是，该成果相关内容类似于“十八路诸侯讨伐董卓”的故事。
故事梗概：十八路诸侯讨伐董卓（STAT3），使用火箭（sorafenib）围攻洛阳（肝癌细胞），董卓（STAT3）派义子吕布（GPAT3）指挥士兵用盾牌（合成TAG）抵御诸侯的进攻（sorafenib resistance）。
据悉，重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科李咏生教授和重庆理工大学药学与生物工程学院余瑛副教授为该文章的共同通讯作者，重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科周宇和赵化侃为文章的共同第一作者。
参考文献：
Zhou Y, Zhao H, Ren R, Zhou M, Zhang J, Wu Z, et al. GPAT3 is a potential therapeutic target to overcome sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma. Theranostics 2024; 14(9):3470-3485. doi:10.7150/thno.92646.
Zhang X, Wu L, Xu Y, Yu H, Chen Y, Zhao H, et al. Microbiota-derived SSL6 enhances the sensitivity of hepatocellular carcinoma to sorafenib by down-regulating glycolysis. Cancer Lett 2020; 481: 32-44.
Wang J, Zhao H, Zheng L, Zhou Y, Wu L, Xu Y et al. FGF19/SOCE/NFATc2 signaling circuit facilitates the self-renewal of liver cancer stem cells. Theranostics 2021; 11(10):5045-5060.
Ren R, Chen Y, Zhou Y, Shen L, Chen Y, Lei J, et al. STIM1 promotes acquired resistance to sorafenib by attenuating ferroptosis in hepatocellular carcinoma. Gene Dis 2024; 101281.
