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科研创新 | 李咏生团队提出调控脂代谢增敏肺腺癌免疫治疗的新策略

发布时间:2024-07-16 本文来源:肿瘤内科
肺癌是肿瘤相关性死亡的重要因素【1】,PD-1单抗 (α PD-1) 联合治疗是晚期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)患者治疗的一线选择,显示出卓越的临床疗效【2】。然而免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)单药的应答率仅约为28%,且患者对其产生耐药是重要的临床瓶颈【3】。因此,急需寻找生物标志物预测ICIs的有效性并提升α PD-1的敏感性。

肿瘤微环境中可观察到显著的脂代谢异常特征,对导致肿瘤免疫抑制发挥关键作用。例如,位于肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages, TAMs)或髓系抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)细胞或调节性T细胞(Tumor-infiltrating regulatory T cells, Tregs)膜上的分子CD36介导脂质摄取,促进脂肪酸氧化,形成免疫抑制微环境,同时阻断CD8+T细胞的肿瘤杀伤作用,导致肿瘤进展和耐药【4-7】。近期研究表明,肿瘤中异常的脂代谢可削弱α PD-1的疗效,但具体靶点和机制尚不明确。

近日,重庆大学附属肿瘤医院李咏生团队在肿瘤免疫治疗领域期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表题为Harnessing lipid metabolism modulation for improved immunotherapy outcomes in lung adenocarcinoma的研究成果【8】构建了肺腺癌脂代谢评分模型,筛选了通过靶向脂代谢提高α PD-1应答的潜在药物MK1775,并阐明MK1775通过重编程肿瘤微环境中脂肪酸与TAMs和CD8+T细胞的交互作用机制,增敏α PD-1疗效,提出了调控脂代谢增敏肺腺癌免疫治疗的新策略。


研究者通过TCGA数据库确定了肺腺癌的两种脂代谢模式以及进一步得到两种脂代谢基因表型,两种基因表型在总生存率、临床特征、脂代谢基因等方面均有显著差异。随后通过COX单因素分析筛选出与预后相关的基因并建立了脂代谢评分(Lipid Metabolism Score, LMS)系统。

LMS评分高的队列预后更差,这可能与对免疫治疗的反应不佳有关。进一步研究者结合GDSC数据库中的药物信息,筛选出三个与LMS评分呈显著负相关的药物:MK1775(top)、多西他赛和AZD7762,提示这些药物具有通过靶向脂代谢发挥抗肿瘤作用的潜力。

体外实验结果表明,在人和小鼠的肺腺癌细胞中,MK1775均呈浓度依赖性抑制肿瘤细胞增殖,并显著降低细胞内脂质含量、上调细胞表面PD-L1表达;体内实验表明,联合MK1775能显著增强α PD-1的抗肿瘤活性。进一步机制研究表明:MK1775通过抑制肿瘤细胞中的PI3K/AKT/mTOR信号通路下调FASN重编程肿瘤细胞脂代谢,一方面下调脂肪酸氧化从而降低TAMs丰度,另一方面通过促进IRF1介导的CXCL10和CXCL11分泌增加肿瘤组织CD8+T细胞浸润。


综上所述,本研究强调了脂代谢紊乱在肿瘤进展过程中的重要性,建立了能预测肺腺癌ICIs疗效的LMS系统,阐明了MK1775通过重编程脂代谢,重塑肿瘤微环境中的TAMs和CD8+T细胞比例,增敏α PD-1的分子机制,为开发靶向脂代谢提升抗肿瘤免疫治疗应答的药物提供了新视角。

重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科主治医师、博士后陈洋为本文第一作者,李咏生教授为本文通讯作者。



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