迈阿密癌症研究所的 Villalona-Calero 博士近期在 Cancer 杂志上发表了关于联合溶瘤病毒与化疗治疗 KRAS 通路激活的转移或复发型非小细胞肺癌（NSCLC）的研究。CLC 常见表皮生长因子受体（EGFR）失调和 KRAS 突变，且两者均可导致下游 Ras 相关通路的激活。但 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对无 EGFR 突变或扩增的肿瘤无效，且目前尚无有效的 KRAS 靶向治疗。因此 Ras 通路的靶向治疗是目前 NSCLC 治疗的主要研究方向。溶瘤病毒 Reolysin 是自然界普遍存在的一种没有外套膜的人呼肠弧病毒，其基因组包括 10 段双链 RNA。研究显示 Reolysin 能够诱导机体免疫和细胞周期停滞，并与化疗具有协同作用。在对病毒不敏感的细胞中，呼肠弧病毒感染会导致双链 RNA 激活的蛋白激酶 R（PKR）发生自体磷酸化，进而抑制病毒蛋白合成。而在呼肠弧病毒敏感型细胞中，激活的 Ras 信号通路抑制 PKR 的自体磷酸化，允许病毒蛋白合成，从而导致宿主细胞的溶解（参见图 1）。在 EGFR-，Sos- 或 ras- 转化细胞中，PKR 处于非磷酸化状态，病毒可以进行复制。病毒活性与 Ras 信号通路的状态具有特异性的指示关系。

    图 1 Reolysin 在癌细胞中的作用机理。 

    I 期临床试验显示患者对 Reolysin 具有良好的耐受性，且 Reolysin 不增加其它化疗药物的毒性。由于 Reolysin 在 Ras 激活细胞中的作用显著，因此 Villalona-Calero 博士对联合 Reolysin 和紫杉醇及卡波铂治疗 KRAS 通路激活的 NSCLC 的安全性与有效性进行了研究。转移或复发型 NSCLC 经俄亥俄州立大学分子病理（OSU-PCF）诊断具有常规 EGFR 扩增或 KRAS 突变的患者被纳入研究。Villalona-Calero 博士共计招募了 2009 年 3 月至 2013 年 2 月的 37 例患者，其中 33 例来自俄亥俄州立大学医学中心，4 例来自乔治城大学医学中心；年龄分布为 47 至 82 岁，中位年龄为 65 岁；15 例男性，22 例女性；ECOG 体力评分 0、1、2 分的患者分别为 23 例、13 例和 1 例；8 例为复发患者，14 例 IVA 期患者，23 例 IVB 期患者。肿瘤病理显示绝大多数为腺癌（n = 27），提示腺癌好发 KRAS 和 EGFR 突变；分子检测显示 14 例 KRAS 突变，10 例 EGFR 扩增，1 例 EGFR 突变，6 例兼有 KRAS 突变和 EGFR 扩增，2 例兼有 EGFR 突变和 EGFR 扩增，4 例兼有 BRAF 突变和 EGFR 扩增。治疗过程中，2 例患者因第一阶段出现严重毒性反应而在后续治疗中减少了卡波铂和紫杉醇的剂量，6 例患者因不良反应仅采用 Reolysin 单独治疗，其它患者均耐受良好。37 例患者共计完成 242 人次化疗，包括 105 人次 Reolysin 单独维持。最常见的中至重度毒性反应包括疲劳（n = 9）、中性粒细胞减少（n = 8）、腹泻（n = 5）和恶心呕吐（n = 3）。另外有 4 例患者出现低血压，2 例患者出现认知障碍。发热仅在 Reolysin 单独治疗患者中发生。

    患者治疗效果依照实体瘤反应评级标准（RECIST）进行评估，2 例患者在结束第 1 周期化疗后脱落，其余 35 例患者均有部分应答（PR），其中 20 例患者病情稳定（SD），4 例患者病情进展。KRAS 突变型肿瘤与 EGFR 扩增型肿瘤的 RECIST PR 比例相似，4 例 BRAF 突变患者中有 2 例 PR。24 例患者接受了治疗前及治疗 2 个循环后的 PET-CT 评估，其中 10 例患者 PET 标准摄取值（SUV）下降超过 40%，包括 6 例 PR 和 4 例 SD 患者。RECIST+PET ORR 为 43%。中位无病生存（PFS）、总生存（OS）和 12 个月 OS 率分别为 4 月、13.1 月和 57%。10 例患者在 4-6 个循环联合治疗后接受 Reolysin 单独维持治疗，3 例单用 Reolysin 维持的患者则改为联合治疗。患者改变治疗方案后即不再作为有效数据统计 PFS。7 例患者在平均 34.2 月的随访期后仍然生存，其中 2 例没有病情进展。联用 Reolysin 和化疗的 RECIST 应答率（31%）较单独化疗（20%）显著升高。Reolysin 联合紫杉醇和卡波铂治疗耐受性良好且能有效控制病情。