2014年7月29日，加拿大卫生部发布信息，称启动了一项安全性评估，评价非格司亭（NEUPOGEN）和聚乙二醇非格司亭（NEULASTA）的毛细血管渗漏综合征风险。欧洲药品管理局共享的信息触发了本次评估。
NEUPOGEN和NEULASTA在加拿大获准用于治疗中性粒细胞减少症。中性粒细胞减少症是一种体内产生的中性粒细胞过少的疾病，可增加患者受感染的机率并妨碍机体对抗感染。NEUPOGEN和NEULASTA的作用相似。NEUPOGEN自2002年起在加拿大上市，NEULASTA自2004年上市。
国外已有与NEUPOGEN和NEULASTA相关的毛细血管渗漏综合征病例报告。毛细血管渗漏综合征是一种罕见疾病，以液体由毛细血管大量渗入周围组织和体腔为特征。该渗漏由无法解释的突发性毛细血管壁改变所致，并可导致血压快速下降，后者可导致机体组织破坏和死亡。毛细血管渗漏综合征的症状包括肿胀和浮肿，可伴有排尿减少、呼吸困难、腹胀、饱腹感和全身疲劳感，这些症状通常发生迅速。事件的严重程度和发生频率各异，可导致死亡。
在科学和医学文献中尚不清楚为何在NEUPOGEN和NEULASTA暴露后发生了毛细血管渗漏综合征。然而，文献提示这些药物可能对毛细血管壁具有直接效应，或导致可能引起组织损伤的炎症反应。该综合征在暴发性感染患者、骨髓移植患者或接受抗癌药物治疗的患者中似乎更常见。
在生产商安全性数据库中实施的一项检索发现了38例NEUPOGEN暴露后和5例NEULASTA暴露后毛细血管渗漏综合征的病例。所有病例均涉及抗癌治疗。27例病例在接受首次剂量的NEUPOGEN后发生。在NEUPOGEN病例中报告发生了10例死亡，在NEULASTA病例中发生了2例死亡。
基于本次评估提供的信息，加拿大卫生部总结认为有充分的证据支持NEUPOGEN和NEULASTA的使用与毛细血管渗漏综合征发生之间的关联性。生产商和加拿大卫生部采取了以下措施使该风险最小化：
- 更新NEUPOGEN和NEULASTA的加拿大产品信息，在“警告&注意事项”以及“上市后不良反应”部分纳入毛细血管渗漏综合征的不良反应。
- 2014年4月10日在加拿大卫生部网站发布了致医疗卫生人员和公众的公开信息，以说明NEUPOGEN和NEULASTA的毛细血管渗漏综合征风险。
参考文献：
1. Druey KM, Greipp PR. Narrative review: the systemic capillary leak syndrome. Ann Intern Med 2010;153(2):90-98.
2. Kawabe S, Saeki T, Yamazaki H et al. Systemic capillary syndrome. Internal Med 2002;41:211-5.
3. Nagao Y, Harada H, Yamanaka H, et al. Possible mediators for systemic capillary leak syndrome. Am J Med 2011;124(1):e7-9.
4. Rechner I, Brito-Babapulle F, Fielden J. Systemic capillary leak syndrome after granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Hematol J 2003;4:54-56.
5. Shinohara K. Systemic capillary leak syndrome caused by granulocyte colony-stimulating factor. Intern Med 2011;50:2259.
（加拿大卫生部网站）
加拿大警示与顺铂相关的主动脉血栓形成的风险
加拿大卫生部在2014年7月发布的第3期《药品不良反应通讯》中提示了与顺铂治疗相关的主动脉血栓形成风险。
顺铂是一种DNA修饰型抗癌药物，1979年在加拿大上市，主要用于包括睾丸癌、膀胱癌和卵巢癌在内的泌尿生殖系统癌症的治疗。
主动脉血栓形成是一种罕见的且可能威及生命的疾病，以主动脉内血凝块的形成为特征。在这种不存在动脉粥样硬化斑块的大血管中极少自发形成血栓。主动脉血栓形成可能与伴随存在的遗传性或后天获得性高凝状态相关，也与促进血凝块形成的因素（例如癌症、妊娠、手术、创伤、制动、某些药物或物质的使用、败血症、红细胞增多症、自身免疫疾病、血管炎症、吸烟等）有关。
截至2014年4月30日，加拿大卫生部已收到6例使用顺铂治疗癌症的患者发生主动脉血栓的病例，其中包括5例已公开发表的病例。在加拿大，最新的病例出现在2011年。
6例病例中，5例患者接受了抗凝剂治疗，1例需要手术治疗（主动脉血栓切除术和主动脉与两侧股动脉移植）。有3例病例在最后一次顺铂给药后检测到血栓。其他3例病例顺铂治疗的持续状态尚为未知。在这些病例中，形成主动脉血栓的潜在混杂因素包括基础恶性肿瘤以及其他已知的诱发因素，如吸烟（4例）、肥胖（1例）和原患血管疾病病史（1例短暂性脑缺血发作）相关的高凝状态。在13篇出版的文献中发现了另外15例使用顺铂治疗后发生主动脉血栓形成的国外病例。
顺铂的产品专论并未列出主动脉血栓形成。但是，专论中提示顺铂联合其他抗肿瘤药使用时罕见临床异质性血管毒性的病例，这些事件包括心肌梗死、脑血管意外、血栓性微血管病（溶血性尿毒综合征）和脑动脉炎。顺铂的血管毒性作用发生的确切机制尚不清楚。
医疗保健人员应当关注，目前在使用顺铂治疗的患者中已经观察到了主动脉血栓形成的病例。主动脉血栓形成的早期发现将有助于改善预后。
（加拿大卫生部网站）
研究认为万古霉素与哌拉西林他唑巴坦联用可增加急性肾损伤风险
《药物治疗学》（Pharmacotherapy）近期发表的三篇研究结果显示，万古霉素和哌拉西林他唑巴坦(Piperacillin-Tazobactam)联用可能增加急性肾损伤的发生率。
Diane M. Gomes等通过回顾性配对队列研究比较了万古霉素联合哌拉西林他唑巴坦或头孢吡肟治疗过程中的急性肾损伤情况，评价在8个月期间经确认无既往肾功能不全的成年患者接受哌拉西林他唑巴坦与万古霉素或头孢吡肟与万古霉素治疗48小时以上的急性肾损伤（AKI）发生率。本研究的结果提示哌拉西林他唑巴坦联合万古霉素治疗与AKI发生率升高之间可能存在关联。
Lindsey D. Burgess等通过单中心、回顾性队列研究比较了联合与不联合使用哌拉西林他唑巴坦的住院患者中万古霉素诱发的肾毒性发生率，考察在接受万古霉素治疗的患者中加入哌拉西林他唑巴坦是否导致肾毒性发生率升高，并探索可能使万古霉素诱发的肾毒性风险升高的潜在混杂因素。该研究结果显示接受哌拉西林他唑巴坦和万古霉素联合治疗患者中观察到了肾毒性发生率升高。万古霉素稳态谷浓度15μg/ml以上也与发生肾毒性的风险升高相关。
Calvin J. Meaney等通过回顾性队列研究考察成人内科患者中与万古霉素相关的肾毒性、发生率、结局和危险因素。该研究表明万古霉素相关的肾毒性在内科患者中常见，如果合并给予哌拉西林他唑巴坦则发生率高出5.36倍。
综上所述，万古霉素和哌拉西林他唑巴坦联用可能增加急性肾损伤的发生风险。
（《Pharmacotherapy》）
参考文献：
1. Diane M. Gomes, Carmen Smotherman, Amy Birch et. al; Comparison of Acute Kidney Injury During Treatment with Vancomycin in Combination with Piperacillin-Tazobactam or Cefepime, Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, Volume 34, Issue 7, pages 662–669, July 2014
2. Lindsey D. Burgess and Richard H. Drew; Comparison of the Incidence of Vancomycin-Induced Nephrotoxicity in Hospitalized Patients with and without Concomitant Piperacillin-Tazobactam Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, Volume 34, Issue 7, pages 670–676, July 2014
3. Calvin J. Meaney, Lauren M. Hynicka, and Mona G. Tsoukleris; Vancomycin-Associated Nephrotoxicity in Adult Medicine Patients: Incidence, Outcomes, and Risk Factors, Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, Volume 34, Issue 7, pages 653–661, July 2014
（摘自国家药品不良反应监测中心网站）
