自从近一个世纪前胰岛素被发现以来，拯救了无数糖尿病患者。同时，除了常规皮下注射胰岛素外，研究人员也一直致力于口服胰岛素制剂的研发。口服胰岛素的优势口服胰岛素避免了注射，能够提高患者的治疗便利性和依从性，并可以更早起始胰岛素治疗。此外，口服胰岛素的药代动力学过程更符合生理性途径，可以在经胃肠道吸收后通过门静脉直接进入肝脏，更好地模拟胰岛素分泌过程。这种模式使得肝脏部位的胰岛素水平相对提高，降低了周围高胰岛素血症，具有降低体重增加和低血糖风险的作用，并可能减缓糖尿病并发症的进展。随着各种促进口服肽类吸收技术的发展，口服肽类药物易被蛋白酶降解、分子量大及亲水性等障碍逐步得到了解决。口服长效基础胰岛素类似物口服胰岛素 I338 是一种长效基础胰岛素类似物，通过使用胃肠道增强技术（GIPET-I）使药物与吸收增强剂癸酸钠结合。癸酸钠是一种饱和中链脂肪酸钠盐，是美国 FDA 批准的食品添加剂，因此也是安全的。与人类胰岛素相比，I338 经氨基酸取代修饰，使其不易在胃肠道被蛋白酶降解。I338 经 18 碳脂肪酸连接酰化后，可通过与白蛋白可逆性结合而延长半衰期，在药物动力学稳定状态下最长可达 70 h。

   口服长效基础胰岛素的降糖效能一项为期 8 周的 II 期随机、双盲、双模拟对照临床研究旨在评价口服长效基础胰岛素与皮下注射长效甘精胰岛素在降糖有效性、安全性与耐受性等方面的效能。1. 研究设计研究在德国的两个医疗中心开展，纳入标准为年龄 18～70 岁、未曾使用过胰岛素、目前血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者（HbA1c：7.0%～10.0%），以二甲双胍单药治疗或与其他口服药物联用（导入期后只允许使用二甲双胍和 DPP-4i 类药物治疗），BMI 范围 25.0～40.0 kg/m2。研究的主要终点指标为治疗 8 周时的空腹血浆血糖（FPG）水平，次要终点指标为平均血浆血糖（10 个时间点）、HbA1c、空腹 C 肽、果糖胺（反映 2～3 周内血糖水平）、1,5- 脱水山梨醇（1,5-AG，更敏感反映血糖变化，代表 1 周内血糖水平，越低代表血糖控制不佳）。

   该研究近期发布在《Lancet-Diabetes&Endocrinology》杂志上。2.  研究结果基本情况如下：2015.1.1～2015.10.19 期间，研究者共筛选了 82 名患者，最终研究纳入了 50 名患者，随机分配至 I338 治疗组（I338 组）和甘精胰岛素组（IGlar 组），研究简要流程，如图 1。I338 组 1 名患者在治疗期间因个人原因退出研究。图 1 研究简要流程（1）剂量对比8 周治疗期间，两组平均每日口服 / 皮下注射胰岛素用量均逐渐增加，如图 2。图 2 研究期间 I338 组和 IGlar 组治疗剂量变化研究最后 2 周，I338 组 13 名患者的治疗剂量达到稳定状态（其中有 5 名患者达到最大允许剂量）；IGlar 组 14 名患者的治疗剂量达到稳定状态。研究结束时，I338 组共 6 名患者达到最大允许剂量 16200 nmol，而 IGlar 组无患者达到最大允许剂量 60U。在调整体重后，估计剂量比，I338：IGlar = 347nmol：1U（(95%CI：262～459）。（2）有效性对比在研究结束时：两组的 FPG 水平无显著差异；基于 10 个时间点的平均血浆血糖水平，两组之间无显著差异；两组平均 HbA1c、果糖胺、空腹 C 肽水平无显著差异，平均 1,5-AG 水平 IGlar 组显著更高。具体研究结果如下：由基线至治疗结束时，估计 FPG 平均变化值，I338 组为 -2.4 mmol/L(95%CI：-3.1～-1.7)，IGlar 组为 -2.6 mmol/L(95%CI：-3.0～-2.3)，二者差值为 0.3 mmol/L (95%CI：-0.5～1.1)，p = 0.46。研究结束时，基于 10 个时间点的平均血浆血糖水平，两组之间无显著差异；二者差值为 0.7 mmol/L (95%CI：-0.1～1.5)，p = 0.079。由基线至治疗结束时，估计 HbA1c 平均变化值，I338 组为 -0.75%(95%CI：-1.05～-0.46)，IGlar 组为 -1.05%(95%CI：-1.20～-0.89)，二者差值 p = 0.077。平均果糖胺水平，I338 组降低 40.8 umol/L(95%CI：56.3～25.4)，IGlar 组降低 50.4 umol/L (95%CI：66.4～34.4)。平均 1,5-AG 水平，I338 组增加 2.32 ug/mL(95%CI：1.32～3.31)，IGlar 组增加 3.96 ug/mL(95%CI：2.68～5.23)。平均空腹 C 肽水平，I338 组降低 0.34 nmol/L (95%CI：0.40～0.28)，IGlar 组降低 0.32 umol/L (95%CI：0.41～0.23)。研究结束时，两组平均 HbA1c、果糖胺、空腹 C 肽水平无显著差异，平均 1,5-AG 水平 IGlar 组显著更高，如图 3。研究最后 3 周，I338 组与 IGlar 组相比，FPG 水平总变异性显著更高 90% (p = 0.0060)，患者自身 FPG 水平变异性更高 52% 但无统计学差异 (p = 0.075)。I338 组和 IGlar 组总变异性的变异系数分别为 23.2% 和 17.5%，患者自身变异性的变异系数分别为 18.8% 和 15.9%。图 3 治疗 8 周时，I338 组和 IGlar 组平均 HbA1c、果糖胺、空腹 C 肽、1,5-AG 水平（3）安全性对比I338 组和 IGlar 组不良事件发生率相似，绝大多数不良事件为轻微，且评估与试验药物无关。无严重不良事件或因不良事件导致患者退出研究的报告。I338 组有 1 例中度视网膜病变患者未恢复。低血糖事件方面，两组发生率都很低，I338 组有 7 例，IGlar 组有 11 例，无严重低血糖事件报告。I338 组共 5 名患者出现 I338 抗体，共 18 名患者出现人胰岛素特异性交叉反应抗体。研究期间，I338 组和 IGlar 组患者体重保持稳定，均无治疗相关的、具有临床意义的症状、体征、心电图表现或实验室异常安全性指标。

   小结这项 II 期临床研究的结果显示，在 8 周的治疗期间内，I338 与 IGlar 在有效性和安全性方面无显著差异。1. 口服「长效」胰岛素之前关于口服胰岛素的研究很少有进入到 II 期临床试验阶段，其均为短效口服胰岛素制剂，很可能是饮食因素严重影响了口服胰岛素的吸收，I388 则为长效口服制剂，受食物影响的风险降低（服药后 30 分钟进食不受影响），研究结果显示其有望成为皮下注射长效胰岛素的替代。2. 研究局限性这项临床研究的局限性在于，研究设计不能充分显示出除了 FPG 之外其他血糖参数的微小差异，也不是等效性或非劣效性设计。通过数据分析显示，如果增加样本量，血糖参数终点，如 HbA1c 的改善情况很可能 IGlar 组更为有效。由于 I338 的半衰期比 IGlar 更长，因此达到稳定状态所需的时间也更长，达到目标血糖水平也可能需要更长时间。研究结果显示，I338 组 24 例患者中只有 8 例 (33%) 达到稳定剂量。3. 安全性安全性方面，与 IGlar 相比，经 I338 治疗的患者血糖变异性更大，除了影响血糖控制能力外，低血糖风险也会增加，因此需要及时调整 I338 剂量，且单次调整剂量宜小。皮下注射胰岛素方式最容易产生免疫原性，但本研究中，I338 组产生抗体发生率较 IGlar 组更高，但可能并不具有临床意义（与吸入型胰岛素类似）。

   口服胰岛素的生物利用度较低，那么未被吸收的胰岛素是否可能产生不良的局部反应？目前认为，在胃肠道腔内局部 I338 高浓度促进肿瘤发生的风险非常低，与皮下注射胰岛素并无差异，主要解释为胰岛素作用的受体或胰岛素样生长因子受体分布和癸酸钠解离后的胰岛素并不会在胃肠道腔中存在很长时间。虽然本研究的结果显示出，口服长效基础胰岛素 I388 与 IGlar 具有相似的降糖有效性和安全性。但 I338 的治疗剂量非常高，商业化生产不具有可行性，目前该药物的研发已经停止。下一步的研发方向为采用如何技术改进口服胰岛素的生物利用度，从而降低所需剂量。