三阴性乳腺癌（TNBC）是指 雌激素受体（ER）、 孕激素受体（PR）、 人类表皮生长因子受体 2（HER2）均为阴性的一种乳腺癌病理亚型，约占所有乳腺癌的 15%-20%。TNBC 异质性较强，其恶性侵袭性行为导致预后较差，一直被认为是未满足的临床需求，化疗是唯一可用的治疗选择。

数十年来对 TNBC 的研究成果丰硕，在过去的几年里，随着分子机制探索的不断深入，已有诸多靶点用于 TNBC 的治疗，使之有了新的治疗选择，如 DNA 修复缺陷（BRCA1/BRCA2）、雄激素受体（AR）、磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）、滋养层细胞膜抗原 2（TROP2）、细胞程序性死亡受体 1（PD1）、细胞程序性死亡受体-配体 1（PD-L1）等。

（图源：参考文献 1）

PARP 抑制剂

TNBC 中约 10-18% 存在 BRCA1/2 缺陷或突变，PARP 抑制剂能阻止 BRCA1/2 介导的同源重组 DNA 修复，促进肿瘤细胞凋亡。

最早公布的 OlympiAD 研究中，PARP 抑制剂奥拉帕利 (olaparib) 对比传统化疗治疗转移性 TNBC，olaparib 的中位 OS 为 17.4 个月，而化疗组仅为 14.9 个月，两组间的 3 年生存率分别为 20.2% 和 11.9%。

这个研究使得 olaparib 获得 FDA 和 EMA 的批准，用于治疗 BRCA 1/2 突变的 HER2 阴性的转移性乳腺癌患者, 开启了 TNBC  靶向治疗的大门。

2021 年 OlympiA 研究中期数据公布，对于新辅助组，三阴性：non-pCR，HR 阳性：non-pCR 且 CPS+EG 评分 ≥ 3 ；辅助治疗组，三阴性 ≥ pT2 或 ≥ pN1，HR 阳性：≥ 4 阳性淋巴结，奥拉帕利单药一年辅助治疗，精准降低 gBRCA 突变 HER2 阴性早期乳腺癌患者的复发风险，3 年 iDFS 从 77.1% 提高到 85.9%，绝对获益 8.8%，降低 42% 的复发风险和死亡风险。奥拉帕利今年已被国内外指南纳入高危 HER2 阴性早期乳腺癌 gBRCA 突变患者辅助治疗规范。

PARP 抑制剂在体系 BRCA 突变晚期 TNBC 及胚系 BRCA 突变 TNBC 新辅助治疗的探索也在开展，期待未来数据。

雄激素受体 (AR) 拮抗剂

LAR 亚型 (占 tnbc 的 20-40%)，其雄激素受体 (AR) 表达升高，对新辅助化疗的敏感性降低。在雌激素受体（ER）阴性乳腺癌中 AR 以雄激素依赖性的方式促进肿瘤发生；相反，在 ER 阳性乳腺癌中，AR 则抑制肿瘤细胞增殖。

迄今为止，AR 抑制剂 (bicalutamide 和 enzalutamide) 和雄激素生物合成抑制剂 abiraterone 在 AR+转移性 TNBC 患者 (临床获益率从 19% 到 35%) 中都没有显示出有意义的抗肿瘤活性。一项正在进行的 III 期临床试验将比卡鲁他胺与 TPC(化疗) 进行比较，或将阐明 AR 抑制对 LAR 转移性 TNBC 患者的治疗作用 (NCT03055312)。

与雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌相似，LAR 亚型激活 PIK3CA 和 AKT 突变，临床前研究表明，在 AR+TNBC 模型中，同时药理阻断 PI3K 和 AR 信号通路具有协同活性。在 I/II 期 TBCRC 032 试验中，taselisib 与 enzalutamide 联合使用似乎提高了 LAR TNBC 患者的临床获益率，但 P = 0.06 没有达到统计学意义。另一项研究 PI3K 抑制剂 alpelisib 与 enzalutamide 联合使用的试验正在进行中 (NCT03207529)。

临床前研究表明 LAR TNBC 细胞系在细胞周期进展方面更多地依赖于 CDK4/6 轴，因此对 CDK4/6 抑制的敏感性可能比其他 TNBC 亚型高，一项 I/II 期试验评估 palbociclib 联合比卡鲁他胺治疗 AR+转移性 TNBC 患者，主要终点 6 个月 PFS 为 33%，露出了一线曙光，期待进一步数据。

展望未来，需要更精准的生物标志物筛选出适合接受 AR 抑制剂治疗的患者。

靶向 Trop2 过表达 ADC 药物

滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）是跨膜蛋白，在包括 TNBC 的多种上皮癌中高度表达，TROP2 参与多种细胞内信号传导，包括 MAPK 和 PI3K/AKT 通路，这些通路与癌细胞的增殖、迁移和侵袭相关。TROP2 的过度表达与不良预后相关。

Trodelvy（sacituzumab govitecan，戈沙妥珠单抗）由靶向 TROP-2 抗原的人源化 IgG1 抗体与化疗药物伊立替康（Irinotecan）的代谢活性产物 SN-38 偶联而成。Trodelvy 通过与 TROP-2 蛋白相结合，将伊立替康的活性代谢物递送到癌细胞内部，从而达到消灭肿瘤细胞的效果。

III 期研究 ASCENT 试验结果证实了 Trodelvy 的疗效，在 ≧2 线治疗的 mTNBC 对比化疗组 PFS 5.6 月 vs 1.7 月，OS 12.1 vs 6.7 月，p<0.01 显著获益，疾病进展风险及死亡风险均下降超过 50%。

基于这个研究结果，2021 年 4 月 7 日，美国 FDA 已正式批准 Trodelvy 用于治疗接受过 2 种或 2 种以上全身治疗的，无法切除的局部晚期或转移性 TNBC 患者，成为首个获批上市的靶向 TROP-2 的抗体偶联药物。

PI3K/AKT/mTOR 抑制剂

在乳腺癌的发生发展中，PI3K/AKT/mTOR 通路发挥重要作用。TNBC 中 PIK3CA 突变率约为 25%，该通路主要改变为 PTEN 和 INPP4B 的缺失。

在一项 PI3Kα 选择性抑制剂 Alpelisib 联合白蛋白紫杉醇治疗 HER2 阴性晚期乳腺癌的研究中，取得了显著的抗肿瘤活性，特别是针对 PIK3CA 突变的患者 ORR 达 65%、中位 PFS 达 13 个月。

与 PI3K 密切相关的蛋白 AKT1、AKT2 和 AKT3 是 PI3K 的下游效应蛋白。高选择性口服 pan-AKT 抑制剂 ipatasertib 和 capivasertib 联合紫杉烷类在临床前癌症模型中具有协同抗肿瘤活性，特别是在 PI3K 信号通路改变的患者。II 期试验 LOTUS 和 PAKT 分别测试了 ipatasertib 和 capivasertib 联合紫杉醇治疗转移性 TNBC，PFS 显著改善。在 FAIRLANE II 期研究也对 Ipatasertib 联合新辅助化疗进行了测试，发现使用 Ipatasertib 的 pCR 率高于安慰剂。

但是，IPATunity130 III 期临床试验中，前期紫杉醇加 ipatasertib 或安慰剂治疗转移性 TNBC 患者，未能在任何预先指定的亚组中显示 PFS 改善。capivasertib 的 III 期临床试验 CAPItello 正在进行中 (NCT03997123)。

PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂

相比其他乳腺癌亚型，TNBC 的免疫浸润性更强，PD-L1 表达水平更高。

晚期 TNBC，根据 impasion130 和 KEYNOTE-355 试验的结果，atezolizumab 和 pembrolizumab 已分别被批准与化疗联合作为 PD-L1+晚期 TNBC 的一线治疗。在化疗中加入免疫抑制剂, ORR 分别增加了 13.4% 和 16.3%。

转移性 TNBC 细胞内外特征与原发癌有本质的不同，转移部位免疫衰竭程度较高，免疫细胞较少，而且，转移灶有较多的巨噬细胞，并保留了参与各种免疫逃逸机制的基因，呈明显的免疫衰竭状态，TILs 较少且PD-L1 阴性状态的可能性更高。mTNBC 更需要 PD-L1 检测后使用免疫抑制剂。这个现象可以解释为早期和晚期疾病环境中 ICI 活性的差异。

早期疾病环境可能是 ICI 治疗的理想环境，在获得多种免疫逃逸机制之前，此时宿主免疫系统受损较少，故而，在未选定的 TNBC 患者中，在新辅助化疗中加入抗 PD-1/PD-L1 抗体可使 pCR 率提高 17%。比较有代表性的 KEYNOTE-522 试验的结果，其为早期高风险 TNBC 奠定了新的标准。在中位随访 39.1 个月时，观察到 EFS 改善，且有临床意义 (HR 0.63, 95% CI 0.48-0.82;P = 0.0003)，通过预先设定的中期分析边界进行显著性分析 (P = 0.005)。

值得注意的是，在 PD-L1 - (HR 0.48, 95% CI 0.28-0.85) 和 PD-L1+ (HR 0.67, 95% CI 0.49-0.92) 疾病患者中，EFS 的受益类似。该试验还表明，远期复发风险降低 39% (HR 0.61, 95% CI 0.46-0.82)， OS 有明显的改善 (HR 0.72, 95% CI 0.51-1.02;P = 0.03)，帕博利珠单抗联合化疗获得 FDA 批准用于高危 TNBC 患者新辅助治疗就易于理解了。

GeparNUEVO 试验数据的更新证实了免疫治疗在新辅助的积极意义，该试验在 TNBC 患者中使用新辅助化疗加 durvalumab 或安慰剂，DFS (HR 0.48, 95% CI 0.24-0.97;P = 0.04)，EFS (HR 0.31, 95% CI 0.13-0.74;P = 0.008)，OS (HR 0.24, 95% CI 0.08-0.72;P = 0.01) 均有改善。

值得注意的是，如前所述，在 pCR 率提高的基础上，KEYNOTE-522 和 GeparNUEVO 的生存结局改善程度都大于预期 (分别为 7.5% 和 9.2%)，与这两个试验一致，在 impasion031 中也描述了 EFS 的数值改进

TRK 抑制剂

NTRK 融合在乳腺癌的发生率非常罕见，仅 0.1%-0.2%，且这些融合大多存在于 TNBC 。

NTRK 基因融合是全球首个也是目前唯一一个泛实体瘤靶向药物作用靶点，TRK 抑制剂 larotrectinib 在 NTRK 融合阳性癌症患者中具有较高和持久的抗肿瘤活性，FDA 已于 2018 年 11 月和 2019 年 8 月分别批准 TRK 抑制剂拉罗替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib）上市，用于治疗携带 NTRK 基因融合且无已知获得性耐药突变的泛实体瘤患者。

目前 NCCN 指南也已推荐合并 NTRK 融合的晚期三阴性乳腺癌患者使用拉罗替尼和恩曲替尼。

第二代 TRK 抑制剂（selitrectinib、repotrectinib）正在临床试验中，(NCT0321551、NCT03093116 和 NCT03206931)。当然，TRK 抑制剂在 NTRK 融合阳性乳腺癌中的作用还有待进一步研究

靶向 HER-2 的 ADC

曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 是一种靶向 her2 的抗体，通过一个可裂解连接子与一种细胞毒性拓扑异构酶 I 抑制剂结合。desiney - breast01 II 期临床试验结果令人印象深刻，FDA 加速批准 T-DXd 用于不可切除或转移性 HER2+乳腺癌患者，这些患者此前接受过两次或两次以上的抗 HER2 靶向治疗方案。

在 her2 低表达乳腺癌（免疫组化定义为 2+或 1+，荧光原位杂交检测不出 ERBB2 扩增），T-DXd 在经过多线治疗的晚期或转移性 her2 低表达乳腺癌患者中具有很好的抗肿瘤活性。destination - breast04 III 期研究 (NCT03734029) 比较了 T-DXd 和 TPC 在 her2 低表达的不能切除和/或转移性乳腺癌中的作用，证实 T-DXd 可以作为一种新的治疗 TNBC 的 her2 低表达的 ADC 药物。

靶向 ERBB2 体细胞突变的小分子

约 3% 的 TNBC 发生 ERBB2 突变, 这也是一个可靶向的 TNBC 亚群。neratinib (一种不可逆的泛 her 激酶抑制剂) 的 II 期 SUMMIT 研究在 her2 突变的乳腺癌中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。neratinib 对 her2 突变乳腺癌患者的疗效和安全性目前正在 plasmaMATCH 多队列 II 期试验中进行评估 (NCT03182634)。

EGFR 抑制剂

以 EGFR 为靶点的肿瘤治疗主要为以 EGFR 胞外区为靶点的单克隆抗体（西妥昔单抗、拉帕替尼），另一种可特异性抑制 EGFR 激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）。

虽然大多数 TNBC 存在 EGFR 过表达，但 EGFR 抑制剂大多对 HER2 阳性乳腺癌有效，对 TNBC 效果不佳。目前多主张联合治疗，如 EGFR 抑制剂拉帕替尼联合 CDK4/6 抑制剂有望被临床用于 TNBC 患者的治疗。

FGFR 抑制剂

FGFR 基因异常大约存在于 7% 的各类实体瘤中，大约 15% 的 TNBC 存在 FGFR 基因拷贝扩增、突变或融合。

目前 FGFR 抑制剂主要应用于尿路上皮癌，目前已经批准上市了 3 个 FGFR 抑制剂（厄达替尼 Erdafitinib、英菲格拉替尼 Infigratinib、Pemigatinib）。在TNBC 方面也显示出良好前景，特别是当该受体扩增或突变时。研究表明，FGFR1 扩增或 FGFR2 和 FGFR4 突变的细胞系对 FGFR 抑制剂 PD173074 敏感。

VEGF 抑制剂

血管生成在乳腺癌的发生、侵袭和转移中发挥了重要作用，血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的关键因素。TNBC 患者的 VEGF 表达水平显著升高。

目前，可应用于乳腺癌的抗血管生成药物包括：靶向 VEGF 的贝伐珠单抗和靶向血管内皮细胞生长因子受体 2（VEGFR2）的雷莫芦单抗，以及多靶点的索拉非尼和舒尼替尼。国产小分子 VEGF 抗体甲磺酸阿帕替尼和盐酸安罗替尼近年在 TNBC 也有临床探索。如邵志敏教授的 FUTURE 临床研究结果显示小分子 VEGF 抗体具有较好的应用前景。

检验点激酶 1(CHK1) 抑制剂

CHK1 抑制剂通过对 DNA 的损伤使细胞停滞在细胞周期 G2 期或 S 期，且与 TP53 基因突变有关。

CHK1 抑制剂 UCN-01 与伊立替康联合治疗在晚期 TNBC 患者中取得明显疗效：总体缓解率为 4%，临床获益率为 12%。统计学数据表明，对 UCN-01 有效的乳腺癌类型主要为基底细胞样亚型 (占 69%)，且大多携带 TP53 基因突变 (占 53%)。

MEK 抑制剂

MAPK 信号通路是一条高度保守的致癌通路，虽然在 TNBC 中非常罕见，但仍有 3% 的患者可能发生 MAPK 通路下游相关基因如 RAS、RAF、MEK 的突变或过表达。

临床前研究表明，TNBC 患者可能对 MEK 抑制剂敏感。在一项 Ib 期研究中，MEK 抑制剂 Trametinib 联合吉西他滨可使三阴性乳腺癌得到完全缓解，展现出该方案的治疗潜力。

Cobimetinib 是一种全新的 MEK 抑制剂。在一项 II 期临床试验中，入组 26 例晚期转移的 TNBC 患者，但未接受其他任何治疗。在疗效评价方面，8 位患者肿瘤明显缩小，达到了部分缓解；3 位患者疾病稳定，另外 3 位患者疾病进展。副作用方面最常见的是：腹泻、皮疹、恶心呕吐、脱发、便秘等，其中 9 位患者发生了 3 级的副作用，没有 4 级的副作用发生，前景可观。

LIV1 的单克隆抗体

锌转运蛋白 ZIP6（也称为 LIV1) 是一种跨膜蛋白，在几种实体肿瘤中高度表达，约 70% 的转移性 TNBC 高表达 LIV1。对乳腺癌标本的分析显示，LIV1 表达与淋巴结受累率之间存在相关性 (P < 0.01)。在临床前癌症模型中，LIV1 通过促进上皮细胞向间质转化介导肿瘤转移。

Ladiratuzumab vedotin 通过可裂解连接子将一种针对 LIV1 的单克隆抗体与一种有效的微管干扰剂单甲基 auristatin E 偶联。在一项 I 期试验中，ladiratuzumab vedotin 在接受过多线治疗的转移性 TNBC 患者的 ORR 为 32%。本研究的扩展队列目前正在进行中。Ladiratuzumab vedotin 单药 vs 标准化疗也被评估为 I-SPY2 研究早期 HER2 -乳腺癌患者的新辅助治疗方法 (NCT01042379)。

写在最后：

TNBC 的显著异质性是众所周知的，以前对 TNBC 细胞异质性的研究主要集中在 TNBC 细胞本身的基因组、转录组和蛋白质组特征，最初的 TNBC 分类工作依赖于混合内在和外在信号的大量 mRNA 谱的分析，早期 TNBC 分型基于基因表达水平，它确定了 6 个分子 TNBC 亚型。

近年，基于基因组和转录组分析，TNBC 分类得到了发展，定义了四种亚型。但 TNBC 其临床治疗的难点仍是现状。随着分子生物学的发展，靶向及免疫治疗已经为 TNBC 治疗打开了全新的局面，TNBC 不再依赖单一传统化疗手段，有了基于精准检测的靶向治疗模式。

未来更多的靶点逐渐被发现并应用于治疗的探索，如原癌基因酪氨酸蛋白激酶 (Src) 家族、长链非编码 RNA 等，可能为 TNBC 的治疗提供新靶点。相信未来 TNBC 分型也会随着靶向药物的发展，出现基于精准检测的新的分类及治疗。