加拿大卫生部在2014年第4期《加拿大不良反应通讯》中，对静脉注射用甲泼尼龙引起的肝损伤反应进行了讨论。
    药物诱发肝损伤的定义是在合理排除其他病因后，由导致肝功能检查异常或者肝功能不全的药物诱发的肝损伤。加拿大甲泼尼龙的产品专论将肝肿大和肝酶水平升高列为潜在不良反应。
    截至2014年6月30日，加拿大卫生部共收到4例在使用静脉注射甲泼尼龙期间出现的肝损伤报告，并确定其中一例病例可能与静脉注射甲泼尼龙治疗有关。
        在文献中确认了另外28例疑似与静脉注射甲泼尼龙相关的肝损伤。这些病例报道发表于1997年至2014年间。除了1例出现肝酶轻度升高外，使用其他术语报告的不良反应包括：急性肝损伤和重度肝损伤、肝病、肝炎、肝坏死和肝功能衰竭。
        很大比例的病例（n = 10）报告转氨酶（ALT和AST）水平高于1000 U/L，部分伴有高胆红素血症和黄疸。4例病例报告死亡结局，其中3例患者死于肝功能衰竭，第4例患者在肝移植后死于肾脏并发症。值得注意的是，11例病例是再激发阳性，即重新使用静脉注射甲泼尼龙治疗后再次出现不良反应，观察结果提示与甲泼尼龙存在因果关系。这些病例中许多是在末次肝损伤发作后若干年才出现再激发阳性。
        患者年龄范围介于11-71岁。大部分患者（n = 17）是女性，这可能与治疗的疾病在女性中更高发有关。这些疾病包括多发性硬化或者相关疾病，例如脱髓鞘性脑病、球后视神经炎（n = 15）和甲状腺相关眼病（n = 11)。其他疾病还包括克罗恩病和大面积斑秃。另外，文献假定药物诱发的肝损伤在女性中更常见。
        静脉注射甲泼尼龙通常采用大剂量冲击治疗，至少11例病例静脉注射甲泼尼龙剂量相当于每天1000 mg。这些病例的给药方案各异，因此很难计算治疗的持续时间以及风险是否呈剂量依赖性。肝损伤（包括急性肝炎）的发作时间从开始治疗后数天至数月不等，符合药物诱发肝损伤的时间范围。

        索拉非尼（多吉美）于2006年7月在加拿大上市，是一种口服的多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管形成。临床用于治疗不能切除的肝细胞癌、未转移晚期或远处转移的肾细胞（透明细胞）癌和未转移晚期或远处转移、进展性的分化型甲状腺癌。
        颚骨坏死（ONJ）是一种累及颚骨的重度骨病，通常表现为下颌骨或者上颌骨的感染性骨坏死。ONJ的特征是8周内没有愈合的颌面部骨损伤。部分不典型症状的患者，可表现出受累区域疼痛和/或麻木、软组织肿胀、脓性分泌物和牙齿松动。
        通常认为骨坏死是由局部骨供血不足引起的，因此ONJ病理生理学的主要假说是颚骨的血管受到抑制。越来越多的文献将接受新型抗血管生成药物（酪氨酸激酶抑制剂和靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体）治疗后出现的颚骨和其他骨坏死联系在一起。索拉非尼已经被列为疑似与ONJ有关的抗血管生成药物。
        目前美国多吉美（索拉非尼）的产品信息表明，索拉非尼上市后有ONJ的病例报告。截至2014年8月29日，世界卫生组织（WHO）全球个案安全性报告数据库系统（VigiBase）共有8例疑似与索拉非尼有关的ONJ报告。截至2014年7月31日，加拿大卫生部还没有收到疑似与索拉非尼有关的ONJ报告。
        ONJ的风险因素包括：放疗、牙槽手术（包括拔牙和种牙）、使用义齿、牙周疾病和其他疾病（如癌症、贫血和糖尿病）。已经报告的作为ONJ风险因素的药物包括抗再吸收药物（例如双膦酸盐和地诺单抗）、糖皮质激素、化疗以及抗血管生成药物。
        为了降低ONJ的风险，推荐患者维持良好的口腔卫生。在治疗开始前进行彻底的牙科检查并采取适当的口腔预防措施，可有效降低药物相关ONJ的风险。

        2014年10月24日，欧洲药品管理局（EMA）审查了含抗生素粘菌素或者粘菌素甲烷磺酸钠（多粘菌素）药品的安全性和有效性，并建议变更产品信息，确保安全用于治疗对常规抗生素耐药的严重感染患者。
        人用药品管理委员会（CHMP）得出结论认为，应该保留粘菌素甲烷磺酸钠的注射或者输注（滴注）剂型治疗敏感细菌引起的严重感染（这些患者的其他治疗方法有限）。如果可能，应该与另一种适当的抗生素联合使用。委员会建议使用国际单位（IU）表示药物的剂量，但是由于粘菌素甲烷磺酸钠的剂量可以有多种单位计量，产品说明书中应该包括单位之间的换算表。危重患者应该采用更高的起始剂量（负荷剂量），以便在体内迅速达到有效抗菌水平。虽然数据非常有限，但委员会仍提出了肾病患者和儿童患者的推荐剂量，并为直接注射入脑或者脊髓周围液体（鞘内或者脑室内）的成人患者提供剂量指导。
        CHMP认为粘菌素甲烷磺酸钠可以吸入或者经雾化吸入治疗持续（慢性）铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化患者（吸入用干粉制剂采用不同的剂量，在体内的分布也不同，不受本次审查结论的影响）。
        CHMP的意见将提交欧盟议会，欧洲议会适时的发布最终决定。
        给医疗卫生专业人员的提示：
        管理局的建议是根据目前的临床、药理学和药代动力学数据审查结果得出的，但仍存在明显的缺口，特别是特殊人群（例如儿童和肾损害患者）的药代动力学。正在开展的研究可进一步提供这些药物的药效学和药代动力学信息，从而完善每种剂量建议的证据基础。但是，在此期间产品说明书也应考虑在欧盟范围内更新，以便体现目前已知的信息。
    药品的剂量应该一直用粘菌素甲烷磺酸钠IU表示。欧盟和其他地区（例如美国和澳大利亚）粘菌素甲烷磺酸钠和粘菌素规格的单位不同，这会导致医学文献报告错误，也可能导致严重用药错误，为了解决这项差异，推荐在产品信息中补充下表：
    

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•         静脉内粘菌素甲烷磺酸钠适用于治疗选择有限的由需氧革兰氏阴性致病菌引起严重感染的成人和儿童患者（包括新生儿）。如果可能，应该考虑与另一种抗生素联合使用。     

    

•         剂量应该遵守相关的治疗指南。根据目前有限的证据，成人患者的推荐剂量是每天900万 IU，分2-3次缓慢静脉输注；危重患者的负荷剂量应该达到900万IU。肾功能损害的患者根据肌酐清除率减少剂量。     

    

•         儿童的建议剂量是每天75,000到150,000 IU/kg，分3次给药。     

    

•         粘菌素甲烷磺酸钠静脉内用药不会大量通过血脑屏障。如适用，推荐成人脑室内注射剂量125,000 IU，鞘内注射剂量不大于125,000 IU。     

    

•         静脉使用粘菌素甲烷磺酸钠联用其他可能具有肾毒性或者神经毒性的药物时应该特别谨慎。     

    

•         吸入粘菌素甲烷磺酸钠溶液可以治疗成人和儿童囊性纤维化患者的铜绿假单胞菌引起的慢性肺部感染。成人的推荐剂量是每天100-200万IU，分2-3次给药；儿童是50-100万IU，每天2次，根据病情的严重程度和患者的反应调整剂量。     

    目前正在同时审查产品的质量和测量与检测粘菌素甲烷磺酸钠效力的方式，一旦完成可能需要对说明书进一步的修订。
    （EMA网站）