中外医学大咖齐聚山城,共话肿瘤研究及治疗——2019CCO中外院士论坛

发布时间:2019-08-13 本文来源:2019CCO宣传组

传承与坚守 | 情怀与梦想

     由中国抗癌协会主办,重庆大学附属肿瘤医院、重庆抗癌协会承办,国际抗癌联盟(UICC)、中国整合医学发展战略研究院协办的2019中国肿瘤学大会(CCO)将于2019年8月17日在重庆国际博览中心盛大启幕。今天,胖熊带领大家提前去感受一下中外院士论坛专场,看看有哪些亮点内容值得期待……

樊代明院士:医学文化的重塑

       现代医学的发展出现了三个偏向:一是医学研究一味地向技术发展,一味地向微观渗透,导致了专业过度分化Over Specialization;专科过度细划Over Divisions;医学知识碎片化Fragmented Knowledge,即O2F1。二是医学以治病为主演变成了等待医学和对抗医学。三是医学异化,过度考虑医学和医生的作用,把某些生命的自然过程和身体的自然变化都当成疾病进行过度干预。
       导致上述情况有各种原因,最重要的是要改变或重塑现在的医学文化。目前在医学研究和实践中存在的文化问题是:1、科技对人体的研究已走得很远,但对生命本质的研究还十分滞后,所以有些魂不附体;2、人类文化(包括医学文化)已形成发展了几千年(比如欧洲文化、印度文化、中国文化),但我们现在是用只有几百年的单域文化(比如医学伦理文化)去统揽,所以有些力不从心;3、目前的疾病谱已发生了根本变化,我们依然在用单一且简单的方法去研究,有些事与愿违。
我们必须下大力气逐渐重塑医学文化。医学技术本身实际上是没有目的的,它既可救人,也可杀人,而且有时是不知不觉的后果,我们需要正确的医学文化来引领。
      一、坚持医学的人文性:人文是文化在人性研究中的最高境界,其功能是保障生命的安全、生命的重要性和尊严。人性最基本要求有两个:一是追求幸福,一是追求不朽,希望长生不老。事实上生物体要不朽是不可能的。人也一样,花开花落,潮起潮落,万事万物,无不如此。乃自然之必然。可是现在单域的医学伦理文化并不承认人会寿终正寝,于是用技术去干预死亡。技术上干预死亡不对,我们可以应用一些理念来满足人类对不朽的渴望。1、物质不朽论;2、生物不朽论;3、社会不朽论;4、精神不朽论。
       过去,中西方的祭祀习俗都充分考虑了生命的神圣和尊严。时下很多医院专门开设的安宁医护,充分考虑到家属的情感和医护人员对亡者的临终关怀,事实上这是对医学文化(祭祀文化)的一种重塑。
       二、坚持人体的整体性:人体是一个完整的生物体,生命是以整体形式存在的。可以对人体进行分部分段分时研究,但研究结果一定要与整体相联系,为整体服务。不同层次的研究结果与整体有相同性,更有不同性。一味向微观发展,最后回不到整体。比如人类基因组完成,当时认为会为解决人类健康作出划时代贡献,甚至基因算命,可至今对人体疾病防治贡献甚少。目前临床上专业过度分化、专科过度细划、医学知识碎片化O2F1带来的不良后果已显而易见、随处可见。爱因斯坦早就说过,理论物理学所追求的纯粹性、明晰性及精准性,是以牺牲完整性作为代价的。
       三、坚持生命的复杂性:生命具有极大的复杂性,局部、瞬时的研究结果有时不能完全,甚至完全不能解释生命的过程和本质,也不可能完全成为拯救生命的良方妙药。与死人相比,活人具有躯体、生命和意识;死人只有躯体,但无生命和意识存在;植物人有躯体生命,但无意识。
      四、坚持研究的真实性:现在的研究方法和研究结果,一般都有严格的科学性,但医学具有特殊性和独特性,所以对研究方法和结果要辩证地看,全面去看,从抽样研究到全样研究、从循证医学到知证医学、从逻辑性到因果性、从前瞻性到回顾性。
       我们提倡坚持医学的人文性、人体的整体性、生命的复杂性和研究的真实性。光这四个坚持不够,而且是远远不够。希望大家努力去分析医学文化的现状,从中找出其中的利弊,找出积极因素,为重塑医学文化奠定基础。
       其实人类只重视科学民主两个先生是不够的,五四时期还提出引进一个穆姑娘(Miss Moral),就是道德,当然我们不能只考虑西方的道德,那样容易走向全盘西化。我个人认为光是道德还不够,把穆姑娘放大一点应该是文化。中国文化博大精深,我们要有文化自信。但是,中国文化要有科学和民主的文化来充实与支撑,科学与民主也需要中国文化来规范及引领,我认为这就是75位诺奖得主为什么提出要回到2500年前向孔子讨教的原因,也就是科学民主发展到今天需要正确文化的重塑。医学也是如此,医学技术发展到今天,已非常发达,但能否给人类带来幸福,需要医学文化来引领,而这个医学文化就是要以人为本、天人合一、紧跟科学前沿、考虑大众福祉,满足健康需要的重塑后的新型医学文化。


汤钊猷:试论中医理念与西医技术的整合  

       现代医学功绩卓著,但非十全十美;癌症研究进展明显,也未获全胜。最近良渚古城遗址进入世界遗产名录,意义非凡,证明中华文明与其他古文明一样久远,且从未中断。习近平总书记指出“文化自信是一个国家、一个民族发展中更基本、更深沉、更持久的力量”。中国崛起证明中华文明是中国在政治和经济上形成特色的重要背景。医学是人文与科技结合的学科,是否也可能通过洋为中用+中华文明而形成中国新医学呢。
       笔者是外科医生,然而家母的阑尾炎穿孔弥漫性腹膜炎、内子的急性坏死性胰腺炎和家兄的需作气管切开的肺炎,均通过中西医结合治疗免除手术而愈,提示中西医结合值得探索。由于历史的发展,西医在局部与微观方面远胜于中医,而中医则在整体和宏观方面胜于西医,二者可以互补长短。由于西医多没有学过中医,作为第一步,也许西医技术+中医理念值得探索。
       中医理念基本上概括在《黄帝内经》中,它与老子、孔子、孙子等的思维一脉相承。早年毛泽东已提出:中国医药学是一个伟大的宝库;西医要跟中医学,以便中西医结合,有统一的中国新医学。钱学森也指出:中医的特点在于从整体从系统来看问题。屠呦呦获诺奖掀起中药寻宝热,笔者以为中医理念可能是更为重要的,因为它是中华文明精髓在医学上的体现。拙著《西学中,创中国新医学》中曾罗列中西医可能整合的12个方面,仅略示数例。
       1、部与整体整合。中医强调“阴阳”总领全局,无论养生、诊断与治疗均强调阴阳。阴阳是事物对立统一的概括,如天与地、局部与整体…;提倡全面、一分为二、动态地看问题。中医整体理念+西医局部精细应可互补。西医历来重视局部,但近年顶尖杂志进一步注意到癌症是全身性疾病,如微环境和肠道微生物均可影响癌的生长、转移与疗效。提示只针对癌(局部)的相关基因还不够,需要考虑微环境与外环境(全局)。为此在局部消灭肿瘤后,还可考虑用西医技术(不是中医中药)进行整体的改造,即近年出现的神经、免疫、内分泌、代谢等干预。
      2、攻邪与扶正整合。中医强调辨证论治,“有余泻之,不足补之”。过去晚期肝癌常用化疗“攻”,后以为加上中药“攻”会更好,结果生存期却缩短;而在化疗时用中药“补”则生存期长。如不用中药,在放化疗(攻邪)的同时,合并免疫治疗(混合菌苗)扶正,也看到生存期延长。
       3、堵杀与疏导整合。以疏为主的都江堰,是全球2300年唯一仍在用的水利;而以堵为主的埃及阿斯旺水坝,20年后尼罗河出现严重生态失衡;笔者又看了1500年仍在用的通济堰,以引灌为主,坝高仅2.5米,提示疏堵结合是可能的。急可用堵,而从长远看,疏更能持久。内子急性坏死性胰腺炎用中药“疏导”,免除了手术。
      4、多益与复衡整合。中医主张“阴平阳秘”,强调“复衡”(适度)。《内经》说“大毒治病,十去其六;常毒治病,十去其七;小毒治病,十去其八;无毒治病,十去其九;果肉果菜,食疗养之;无使过之,伤其正也”。而西医常主张“多益”,因此导致“过度”。如化疗/抗菌药主张用足,还要追加;运动、保健品(如维生素C/E)也常认为越多越好。历史证明外科的超根治、强化化疗等多已淘汰。近期文献也已注意到“过犹不及”,如发现用新辅助化疗的保乳手术,局部复发多。为此参照中医理念来应用西医技术,值得探索。
       5、病与治病人整合。科学进步,医学由整体向局部深入,治病变成修理机器。而中医强调“精神不进,病不可愈”。一例肝癌术后化疗,一年后复发再手术,再复发用射频,5年内复发4次;而改用干扰素和每天游泳后,却18年无瘤生存,提示调动病人自身潜力的重要。实验证明适度游泳延寿与提高内源性多巴胺有关。
      6、学关系人的生老病死、民族盛衰,相信通过百家争鸣和精细实践,将能梳理出有中国思维的中国新医学以贡献于世界。


                                                                                         于金明:放射免疫新实践
       肿瘤放射治疗的发展经历了传统放疗、精确放疗、精准放疗到智慧放疗的过程,放疗的精度不断提高,疗效不断改善,损伤逐渐减轻。随着分子影像引导,免疫靶向联合,大数据和人工智能的应用,放疗技术不断发展,这也给放疗医生发起了严峻的挑战。
       古往今来,多种疾病治愈的最好手段是免疫治疗。免疫治疗启动肿瘤微环境唤醒自身免疫杀死肿瘤细胞。然而,近期多项免疫检查点抑制剂临床试验的阴性结果启示我们免疫治疗在一些肿瘤中有效率低,缺乏有效标志物,有不可预测的毒性反应及耐药性。单药免疫获益人群有限,原发或适应性耐药是免疫治疗的最大挑战。因此,精准检测是精准免疫治疗的前提,通过PD-L1/TMB/MSI-H/dmmR/TILs等标志物的精准检测筛选优势人群进行免疫治疗。免疫虽好但并非万能神药,高龄危重和非适应症者禁用或慎用。NCCN指南指出对于PD-L1高表达(≥50%)且EGFR/ALK均阴性的NSCLC患者推荐使用免疫检查点抑制剂。
       随着放疗和免疫治疗不断发展,放疗联合免疫治疗必定是肿瘤临床发展方向。放射治疗对于免疫来说是一把双刃剑,既可以激活免疫也可以抑制免疫。放疗可诱发原位疫苗效应,重塑肿瘤微环境,使“冷”肿瘤变为“热”肿瘤。同时,放疗可促进PD-L1在肿瘤微环境中的表达。放射免疫效应包括远隔效应和记忆效应,为放疗联合免疫治疗提供了强有力的理论基础。我们团队的研究表明SBRT较常规放疗更能激活原发灶和局部淋巴结及脾脏的免疫反应,放疗联合抗PD-1治疗出现明显远隔效应。
       放疗联合免疫治疗目前仍面临很多问题和挑战。联合治疗安全性和毒性如何?联合治疗的顺序?放疗剂量和分割方式?照射部位与照射范围?最适合的免疫联合药物?标志物与获益人群筛选?SBRT较常规放疗可更好的保护淋巴细胞,合适的大分割放疗更能激活患者的免疫反应。临床前研究表明同步治疗优于序贯治疗,但仍需更多的研究对此进行探索和验证。
       目前有大量放疗联合免疫治疗的临床试验正在进行中。我院也即将开展早期NSCLC SBRT联合免疫治疗对比单用SBRT的临床试验。总的来说,放疗技术不断进步,SBRT等精准放疗的使用不断增加,而免疫治疗引发了肿瘤治疗的革命,两者联合治疗是发展趋势,期待更多令人振奋的相关研究结果可以为肿瘤患者的生存带来更大的获益。


郝希山:中国女性乳腺癌筛查和早诊早治

       乳腺癌已是我国女性第一高发恶性肿瘤,发病率逐年升高,严重威胁我国妇女的生命健康。

       近百年来,乳腺癌防治在欧美发达国家取得了巨大成功。1977年美国抗癌协会( ACS)发布首个乳腺癌群体筛查方案后,早期癌的比例大幅上升,乳腺癌治疗进入了保乳手术和乳房再造的新时代。不但将乳腺癌5年治愈率提高到90%以上,并且实现仍可保有乳房的美容效果。WHO指出,通过实施乳腺群体筛查和早诊早治等,使乳腺癌成为可以治愈疾病。世界多项研究结果均证实筛查使乳腺癌死亡率降低20%。我国尚无乳腺癌筛查体系,使我国女性乳腺癌患者远期生存率远低于发达国家。

       随着我国社会经济的发展及全面建成小康社会,提高乳腺癌防治水平是我们面临的重要任务。中国女性乳房不同于西方欧美国家女性,体积普遍偏小,多属于致密型乳腺,且我国女性乳腺癌发病高峰年龄起始于40-50岁之间,比西方国家年轻5-10岁。因此制定适合中国女性特点的群体性乳腺癌筛查指南势在必行。

       中国抗癌协会协同国家肿瘤临床医学研究中心(天津医科大学肿瘤医院)组织专家团队先后主持开展了由原国家卫生部牵头的针对城市妇女为主的中央财政转移支付乳腺癌筛查、针对农村妇女的国家重大公共卫生“两癌”筛查项目中的乳腺癌筛查和中国多中心乳腺癌优化筛查方案研究三项女性乳腺癌群体筛查项目,覆盖126万人。获取了我国乳腺癌群体筛查的基础数据,特别是多中心乳腺癌优化筛查项目获得了以乳腺X线、乳腺超声及乳腺触诊三种筛查方法全覆盖、互盲法、同步进行的群体性乳腺癌筛查对照研究数据。在分析总结中国女性乳腺癌筛查数据的基础上,参考了欧美及东亚等国的最新乳腺癌筛查指南,并结合我国当前经济社会发展实际水平,分别从筛查起始年龄、筛查方法、筛查时间间隔三方面,针对中国女性乳腺癌一般风险人群和高危风险人群制定了首部以人群为基础的规律性女性乳腺癌筛查指南。指南推荐筛查起止年龄45-69岁,比欧美提早5岁;携带致病性突变的高风险女性,筛查年龄提前至35岁;X线阴性的致密性乳腺女性,补充超声检查;40-44岁的其他高危风险女性推荐每年一次的超声检查。

       此外,鉴于乳腺癌具有家族聚集性,携带BRCA突变基因已成为欧美国家预测乳腺癌发病风险的证据并采取积极干预措施。但中国人群BRCA突变与欧美人群有显著差异。在高危人群中,中国人BRCA突变率为14.4%低于欧美46.2%。基于此,我们自主研发了适合中国女性的6基因预测试剂盒,使检出率提高到23%。利用该试剂盒检出的23个可能致病性突变位点,其中9个新发现的突变位点为中国人群所特有,在乳腺癌高危家系中新发现9个“先证者”。

       我们还制定完善了早期乳腺癌个体化治疗规范。伴随筛查,早期乳腺癌的比例不断提高。保乳手术加放疗成为当今经典的治疗方案。我中心1986年首开保乳手术,07-16年完成6892例,10年总生存率为86.4%。与德国慕尼黑大学类似研究报道的86.7%几近相同。总结我院757例不同分子类型的保乳手术病例,5年总生存率高达96.7%,证实不同分子分型的乳腺癌,保乳手术后都取得了良好的治疗效果。此外,乳房再造已成为独立的学科领域。我们开展了四种不同类型的个体化乳房再造方案,即包括腹壁皮瓣再造、背阔肌再造、腹直肌再造和即刻假体再造,完成了我国最大组的1856例再造手术,5年总生存率97%,达到国际领先水平。同时,我们还建立了对于术后1-3枚腋窝淋巴结阳性是否放疗的评估模型,可将术后高复发风险的患者分选出来,补加放疗。该成果被美国ASCO诊治指南引用。

       最后,积极开展乳腺癌防治的探索。建立乳腺癌预后预测分子模型。分别构建了含79基因、8基因和6基因乳腺癌相关基因群,,从而将各病理类型乳腺癌进行分子分型,依照不同基因类型进行个体化精准化治疗。还与中国科学院计算技术研究所合作,基于深度学习的医疗图像分类技术,建立乳腺癌影像计算机辅助诊断平台,开展人工智能的乳腺癌X线诊断效能研究等。


王存玉:PV16 impairs cancer stem cell self-renewal andresistance to apoptosis

    The Cancer stem cells (CSC) hypothesisimplicates that CSCs are responsible for tumor initiation, progression,metastasis and therapy resistance or recurrence, suggesting that CSCs are thekey therapeutic target. However, there were few studies which examine whetherCSCs mediate metastasis in vivo in unperturbed tumors and whether CSCs shouldbe solely targeted or in combination with killing the tumor bulk by chemotherapeuticdrugs in order to eliminate metastasis. Here we show that Bmi1+ CSCsmediated the invasive growth and cervical lymph node metastasis of squamouscell carcinoma (SCC) in vivo using genetic lineage tracing. Bmi1+CSCs in SCC were quiescent and cisplatin-resistant, and could recur afterchemotherapy. Ablation of Bmi1+ CSCs significantly inhibited tumorgrowth and lymph node metastasis. Importantly, we found that targeting CSCs andthe tumor bulk by a combination therapy yielded better outcomes and effectivelyeliminated lymph node metastasis of SCC compared to targeting CSCs solely. Ourstudy provides an important foundation to develop a new strategy for overcomingchemotherapy resistance and eradicating metastasis or tumor relapse. During thepast decade, the prevalence of HPV-positive SCC has dramatically increased.Finally, we will discuss our new findings on biological characteristics of CSCin HPV-positive SCCs.

       癌症干细胞(CSC)假说提示CSC负责肿瘤的发生,发展,转移和治疗抵抗或复发,表明CSC是关键的治疗靶点。在过去十几年中,高危人乳头瘤病毒16(HPV16)阳性鳞状细胞癌(SCC)的发病率急剧增加。虽然HPV16有效促进SCC肿瘤发生,但矛盾的是,HPV阳性SCC对癌症治疗反应良好,并且与HPV阴性SCC相比具有更好的预后。目前,很难理解控制HPV阳性SCC独特特征的潜在分子机制。我们发现HPV16促进HNSCC肿瘤发生与癌症干细胞(CSC)数量增加,但意外地降低CSC自我更新能力和使SCC中的CSC对的细胞凋亡敏感。使用体内谱系示踪和标记Bmi1 + CSC,我们发现HPV16促进了与SCC的HPV16转基因小鼠模型中的CSC增加,促进SCC的发生和进展。然而相反,与HPV阴性SCC相比,HPV16阳性SCC中Bmi1 + CSC自我更新潜能显着降低。此外,HPV16阳性SCC中的Bmi1 + CSCs对顺铂诱导的体内细胞凋亡敏感。顺铂治疗显着抑制HPV16阳性SCC的生长和淋巴结转移,但不抑制HPV16阴性SCC的生长和淋巴结转移。总之,我们的结果解释了为什么HPV阳性SCC具有更好的治疗结果,而HPV感染促进SCC肿瘤发生,为靶向治疗提供了新的分子学基础。

田志刚:NK细胞与免疫治疗

       一、已经进入基于T细胞的肿瘤免疫治疗新时代
       以激活机体静默的T细胞为目的的树突状细胞肿瘤疫苗或得2011年诺贝尔医学奖,以免疫卡控点PD-1/CTLA4和CAR-T细胞治疗为代表的、逆转T细胞功能耗竭的肿瘤免疫治疗技术被《科学》杂志评选为2013年度科学突破之首,其中PD-1/CTLA的卡控点免疫治疗于2018年再次获得诺贝尔医学奖,使免疫治疗作为肿瘤的一线治疗成为现实。美国因此启动了“癌症登月计划 (CancerMoonShot Plan)”,将把肿瘤免疫治疗定位为一线治疗手段,改变目前放化疗为主体的治疗格局。他们拟整合全社会力量,将政府、医院、研发机构、医药企业、保险、银行、风险投资等机构融合一起,全面推进各类肿瘤(血液和实体肿瘤)的免疫治疗,为人类最终治愈肿瘤发起攻坚战。
       世界已经进入基于T细胞的肿瘤免疫治疗新时代。在治疗性肿瘤疫苗、抗癌单克隆抗体、卡控点抗体、双/多功能抗体类似物、超级细胞因子、细胞治疗(基因修饰、蛋白武装、适配体装配等等)等前沿技术领域展开激烈竞争,逐渐形成一大批以前沿创新为主体的研发机构(R&D),吸引了强大的政府支持和大量的资金,为未来3-5年的肿瘤免疫治疗的市场布局奠定了先机,将成为本领域的排头兵。
        疫组学技术全景解析肿瘤免疫微环境并发现新的Checkpoint。伴随着肿瘤微环境深入细化至肿瘤免疫微环境研究,生物组学技术(Omics)也由分子组学研究(蛋白组、转录组、基因组、代谢组等)深入至细胞组学(CellularOmics),以描绘肿瘤发生发展各免疫细胞、亚群、功能状态的动态全景图谱,其中发现和确认免疫细胞的功能耗竭及其Checkpoint就成为免疫组学的标志性贡献;免疫组学也能甄别不同器官的肿瘤所具有的区域免疫特性、了解“冷”与”热”肿瘤的免疫学特性、精准量化肿瘤预存免疫与免疫计分(Immunoscore)以及新生抗原(NeoAg)负荷等。
       成免疫学技术奠定肿瘤免疫治疗基础。依据机体自身免疫力抵御肿瘤的设想已有100余年,由于技术限制一直鲜有突破。近10年合成免疫学突飞猛进,已经“人工”设计并合成可精准靶向肿瘤的CAR、TCR、NKR等Sensor、高效减毒的Cytokine类似物、双/多功能抗体(或类似物)、新生抗原(NeoAg)肽库等等,使肿瘤免疫治疗出现了空前活跃局面。
        细胞技术使免疫细胞治疗走向“货架式”模式。基于干细胞(ES、iPSC、HSC)定向分化技术,实现抗癌淋巴细胞(CTL、NK等)扩增的规模化、密闭式、自动化控制,使其基因修饰与功能蛋白“再武装(Arming)”更为便利,未来可对病人提供“货架式”服务。
       免疫人源化小鼠提前预测免疫治疗的疗效。人源化小鼠的“卡脖子”技术主要受限于免疫缺陷小鼠的构建。基于免疫功能“正常化”的治疗策略依赖于人源化免疫系统(HIS)重建小鼠及其人类肿瘤的荷载,这种双人源化小鼠的肿瘤微环境的多组学比对研究也更接近于人类肿瘤并可动态了解其抗癌免疫应答,将成为验证各种肿瘤免疫治疗临床方案的基本技术。 二、基于NK细胞的肿瘤免疫治疗所具有的巨大前景
       NK细胞(Natural Killer Cell)又称为自然杀伤细胞,是肿瘤的“天然杀手”。NK细胞是并列于T细胞、B细胞的三大淋巴细胞之一,是体内监控癌症发生发展的主要功能细胞。目前公认NK细胞与杀伤性T细胞是体内二类直接杀灭肿瘤的效应细胞,由于各自特性不同而担负不同抗癌功能。因此,NK细胞是机体抗癌免疫系统中并列于T细胞的另一把杀癌利剑。
       基于NK细胞的免疫治疗是待开垦的肿瘤治疗的“半壁江山”。目前市场获得批准或进入临床研究的绝大多数免疫治疗药物和细胞治疗制剂均以恢复机体T细胞为治疗原理,而作为人体抗肿瘤的“双雄宝剑”之一的、肿瘤的“职业杀手”—自然杀伤细胞(Natural Killer Cell,NK细胞) 在抗肿瘤治疗上的应用仍远落后于T细胞,亟待研究开发其潜能。基于NK细胞的免疫治疗有望在整个免疫治疗领域开辟T细胞免疫治疗之外的另一“半壁江山”,可极大弥补目前T细胞肿瘤免疫治疗的巨大天然缺憾,达到优势互补、协同抗癌,可能将肿瘤免疫治疗推向新的水平和高度,以此引领全球的肿瘤免疫治疗,占领下一轮世界肿瘤免疫治疗的主战场,是我国引领并占领这一战略领域的难得机会。      

       三、中国科大基于NK细胞的肿瘤免疫治疗研究进展
       中国科学技术大学免疫学研究团队在基于NK细胞免疫治疗领域有近30年的长期积累。在我国最早系统引入肿瘤免疫治疗理论,创建我国第一家肿瘤生物治疗专门机构—山东省生物治疗研究中(1989年)并临床实践10余年,较早与美国国立癌症研究所的肿瘤免疫治疗专题        (BRMP/NCI/NIH)开展合作研究(1993-1996)。为世界免疫治疗理事会(World Immunotherapy Council)理事(中国代表)(2013年至今)。参与创建中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会(1991年,济南)并任会长(2008-2016年任)。参与创建中国抗癌协会生物治疗专业委员会(1994年)并为现任主任委员。在过去的30年中组织了由以上“二会”主导的、二年一次的共16次“全国肿瘤生物治疗大会”。
       通过发现若干NK细胞发育分化调控因子,创建适于临床应用的NK细胞规模化扩增技术和基因修饰技术,以实现NK细胞的精准靶向和增效(基因修饰、蛋白武装、适配体装配等各类自主知识产权的CAR-NK和NKR-NK技术和产品)。发现肿瘤存在NK细胞的功能耗竭,据此发现可逆转NK细胞耗竭的Checkpoint分子,并获得10余种有治疗价值的NK细胞卡控点和双/多功能蛋白质/抗体。

                 

                                                                                       李兰娟:肠道微生态与肿瘤
       人体微生态是近年来发现的具有重要作用的“新器官”,是人类适应环境生存、健康、遗传、疾病和衰老的主导者之一,而且是药物代谢、微生物耐药的重要载体。
       肠道微生态对人体的健康至关重要,破坏人体微生态就是损害人类健康。传染病诊治国家重点实验室早在1994年就开始了肠道微生态的研究。2002年提出了感染微生态理论。在肝病微生态的研究方面首次提出将B/E值作为肠道微生态失衡的快速诊断指标。其基于鸟枪法测序的肝硬化患者粪便菌群分析及疾病关联分析研究,精确揭示了肝硬化患者肠道菌群物种结构和功能构成的变化规律,研究成果于14年在Nature《自然》杂志在线发表。
       肿瘤与微生态之间存在着非常复杂的关系。尽管癌症被认为是宿主遗传背景与环境因子共同导致的,但近年有研究揭示微生物参与了约20%的恶性肿瘤的发生发展。微生物定值于宿主组织粘膜,构成呼吸道及消化道恶性肿瘤微环境的组成部分,而肿瘤内的微生物可以影响癌症的生长,并借肿瘤血管散播到体循环。在机体和菌群相互作用的过程中,肠道微生物群能降解食物中的有毒成分,减少炎症的发生,保持宿主细胞的增值和分化。以结肠为例,近期许多人类宏基因组研究开始揭示了结直肠癌微生物群改变,确定了结肠直肠癌患者的病毒组特征,提示微生物王国在结直肠癌发生中的潜在作用。胃和结肠直肠外,胃肠道微生物群与远端器官的癌症,包括肝脏、胰腺、前列腺、乳房等亦有报道。
       未来人体微生态与健康和疾病研究应紧密围绕“人体与微生态相互作用”这一核心,希望我国在微生态领域的产学研用在未来疾病预防控制中发挥更加重要的作用。


                                                                                     王学浩:原发性肝癌现代综合治疗
       原发性肝癌发病率和死亡率在全球恶性肿瘤中分别排第六和第四,每年全球新增约841000例,死亡782000例。中国原发性肝癌例数约占全球55%,其发病率和死亡率在中国分别排第四和第三。在我国原发性肝癌不仅发病率高,而且其预后很差,5年生存率只有12.5%,远远低于乳腺癌等其他恶性肿瘤。近年来肝癌的诊治水平有了一定的进步,形成了以手术切除为主,结合介入治疗、化疗、放疗、免疫治疗和中医中药等辅助治疗,使我国肝癌治疗逐步形成标准化、精准化的综合治疗模式。
       会上,王学浩院士回顾了肝胆中心30年万例肝切除经验报告,截止2018年底,肝胆中心收治肝脏相关疾病患者20282例,肝癌患者14744例,其中行肝脏手术患者11256例,肝癌患者1,3,5,10年生存率分别为:82%、58%、47%、22%,而近十年的肝癌患者1,3,5,10年生存率上升至83%、64%、52%、36%,整体疗效国内领先达到国际先进水平。肝癌行肝切除和行肝移植相比较:对于无血管侵犯(I期、II期),肝移植5年内生存率略差于肝切除,但肝移植更长期的生存略优于肝切除。
       王学浩院士介绍:早期肝癌的手术治疗仍然是公认的首选方法。肝癌术后长期生存率与手术方法的选择,肿瘤大小、数目,肿瘤分化,微血管癌栓,AFP,病毒感染,肿瘤分期都有着密切联系。
        除了外科手术,在肝癌的综合治疗方面,王学浩院士还介绍了介入治疗,以碘化油为载体集化疗、局部放疗、栓塞治疗为一体的现代介入治疗方法。据悉,1986年10月,以王学浩为主的科研团队在国际上首次报道用125I-碘化油为载体集局部放疗、化疗与栓塞治疗为一体的肝癌现代介入治疗。肝癌介入治疗的适应症:肝脏多结节型肝癌;不能手术切除的大肝癌;同时不合并有症状及癌栓及肝外转移。介入治疗与靶向治疗、消融治疗等联合可取得更好的疗效。
       肝癌的消融治疗主要包括:射频消融、微波消融、无水酒精注射等。消融的适应症:单个癌灶,直径≤5cm;2-3个癌灶,最大直径≤3cm;无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移;肝功能分级Child-Pugh A或B级。射频消融与微波消融均可以较好疗效。
        肝癌的免疫治疗和靶向治疗是目前的热点,但是单用PD-1抑制剂或靶向药物,对肝癌疗效有限,但是联合这两种治疗可以获得更佳的疗效。另外现代放射治疗在肝癌的治疗也有了较前明显进步,并且副作用较前减少。在中医中药治疗肝癌方面,一项大样本多中心临床研究证实槐耳颗粒可显著降低肝癌切除术后患者复发风险。
       在中国供肝紧缺、肝癌发病率极高情况下,多数米兰标准内的肝癌,优先推荐行肝切除;肝癌切除后,出现肿瘤复发者,可以考虑行Salvage肝移植,其效果与Primary肝移植类似;PD-1联合靶向治疗为肝癌的现代综合治疗提供了新的发展方向;精准医学理念在肝癌外科中应用,super-PDTX为肝癌精准综合治疗提供了科学实验依据;多学科协作的肝癌综合治疗是提供肝癌长期生存的关键。

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