案例：李阿姨，50岁，最近一个月反复便秘、腹泻以及便血，到医院就诊，行结肠镜检查，在直肠发现一个光滑的黄豆大小像息肉一样的东西，医生说可能是间质瘤，建议加做超声内镜（EUS）检查，EUS检查后诊断为神经内分泌肿瘤（NENs），后来做了内镜黏膜下剥离术（ESD），完整切除了肿瘤，术后病理检查证实肿瘤是直肠NEN。李阿姨术后恢复良好，也没有再做化疗和放疗等治疗。

  那么什么是NENs？如果得了直肠NENs该知道些什么呢？这就是我们今天要聊的直肠神经内分泌肿瘤的那些事儿。

一、什么是神经内分泌肿瘤？

   NENs是一类起源于胚胎的神经内分泌细胞、具有神经内分泌标记物和可以产生多肽的肿瘤，可以发生在人体任何部位，其中以胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）最常见，占所有NENs的65%～75%。GEP-NENs主要发生在消化道或胰腺，能产生5-羟色胺代谢产物或多肽激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素等。如果肿瘤分泌的激素能引起相应的临床症状，归为功能性NENs；如果血和尿液中可以检测到胰多肽(PP) 等激素水平升高，却无相关症状( 即使存在肿瘤压迫的表现)，通常归为无功能性NENs。长期以来，由于临床医师对NENs 的认识不足，导致此类疾病常常成为“疑难杂症”。过去的许多年里，NENs患者的生存状况几无改观；但是近年来，随着重视程度的提高、有关研究的深入和分子靶向治疗等的进步，NENs 的诊疗现状业已获得显著改变。

二、胃肠胰神经内分泌肿瘤的发病率

   近年来，欧美国家统计NENs发病率较前呈上升趋势。日本学者报道，空、回肠NENs 在亚洲人群中的年发病率仅为0. 20 /100 000，而直肠NENs占所有消化道类癌的60% ～ 89%，与欧美国家的差异较大；其他部位NENs则无明显差异。在我国尚缺乏全面的统计信息，2012 年郭林杰等汇总1954年至2011年国内发表的所有相关文献，总结GEP-NENs 共11 671例，以胰腺NENs（pNENs）最为常见( 5807 例)，占49.8%，其次为直肠 NENs( 2835 例)，占24.3% ；阑尾NENs( 1298 例)，占11.1%，其他部位NENs所占比例均未超过 10% 。

三、直肠神经内分泌肿瘤的临床表现

   直肠NENs的症状与直肠癌类似，大多数为非功能性的。极少有与激素分泌相关的类癌综合征症状，主要表现为大便习惯改变、便血、肛门症状( 里急后重、不适或疼痛) 、贫血、体重减轻等非特异性症状，另外，原发肿瘤或肝脏转移引起的占位效应可引起相应症状。直肠NENs大多表现为直肠息肉，总的转移率为2.3%。 ＜1cm者发生淋巴结转移概率为1%～4%，＞2cm的息肉、以及淋巴血管受侵犯的直肠NENs，更易发生转移，常见转移部位是骨、淋巴结和肝脏。

四、直肠神经内分泌肿瘤的影像学检查

   主要通过内镜和镜下活检病理组织学和免疫组化检测诊断，超声内镜（EUS）可以协助局部肿瘤的分期和内镜下的息肉切除。常规检测手段包括增强 CT、磁共振（MRI）、EUS。特殊检测手段：( 1) 生长抑素受体显像(SRS)：SRS 首选用于判断肿瘤的分期、肝转移及其他远处转移。( 2) 正电子发射型计算机断层显像 (PET)和PET-CT：研究表明，检查尤其是⁶⁸镓标记生长抑素类似物的PET，较SRS以及其他检测手段更为灵敏。

图1 直肠NENs的大体及内镜图像

图2 直肠NENs的超声内镜图像

图3 直肠NENs的CT图像

五、直肠神经内分泌肿瘤的生化指标

   血浆嗜铬粒蛋白A（CgA）是较灵敏的肿瘤标志物，并且可预测患者预后，是必选的生化指标；24小时尿5-羟吲哚乙酸(5-HIAA) 是5-HT的代谢产物，其检测类癌综合征的灵敏度为100%，特异性为85%～90%，有类癌综合征的患者均应行24小时尿5-HIAA 的检测。血神经元特异性烯醇化酶（NSE）在G1 /G2 NENs 中没有诊断价值，主要用于协助神经内分泌癌（NEC）的诊断。其他的生化指标还包括β-HCG、胰腺多肽等。

六、直肠神经内分泌肿瘤的病理学特征

   NENs应按病理组织学和增殖活性进行分级， 根据核分裂象数和(或) Ki-67标记率两项指标可分为G1、G2和G3。病理组织学诊断应当采用HE染色观察，免疫组化除常规检测 CgA 和 突触素（Syn）外，嗜铬粒蛋白B（CgB）可辅助诊断结直肠NETs。

   根据2018 IARC/WHO NENs分类框架专家共识及2019神经内分泌肿瘤和肾上腺瘤NCCN临床实践指南，NENs的分级仍沿用2010世界卫生组织（WHO）分级。NENs 包括所有高、中、低分化的神经内分泌肿瘤；NETs是指高、中分化的神经内分泌瘤；而NEC则是指低分化的神经内分泌癌。NENs 按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级采用核分裂象数和( 或) Ki-67 标记率两项指标。2010 WHO NENs的分级见表1 ：

表1  2010 WHO神经内分泌肿瘤分级

FIGURE 4 | Microscopic findings of rectal NET. Rectal NET shows a trabecular proliferating pattern (A: low power view, B: high power view). Immunohistochemically, tumor cells of rectal NET are positive for synaptophysin (C) but negative for chromogranin A (D).

图4 直肠NENs的病理图像

七、直肠神经内分泌肿瘤的治疗    

   手术治疗是达到根治效果的主要手段，目的是减少肿瘤负荷、改善症状、提高生活质量。对于局限于黏膜及黏膜下层的直肠NENs可以取得良好的疗效，治疗方式目前主要有内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜黏膜下剥离术（ESD）。内镜治疗的原则为无淋巴结转移或淋巴结转移风险极低，使用内镜技术可以完整切除。对于术后病理学检查证实为切缘阳性或者具有高危因素的病人，应及时追加根治性外科手术。局部治疗主要用于控制肝转移灶，降低肿瘤负荷，减少激素分泌。临床上主要在控制全身病灶的前提下或者配合外科治疗使用。

（一）初诊为局限期的直肠NENs 病例 局限期直肠NENs是以手术为主的治疗。直肠NENs的手术适应证以及手术方式同结直肠腺癌。直径＜2 cm 的病变主要采取内镜下治疗和局部切除的方式；而直径≥2 cm、可能存在淋巴结转移、或者侵犯临近组织的 T3/T4 以及 G3 则应参考结直肠腺癌制定手术方案。

（二）初诊为伴有肝转移的直肠NENs病例 控制肿瘤生长是治疗目标。

一）手术治疗  治疗原则是：对于单纯的肝脏转移、病理分级为 G1/G2、评估可以达根治性切除的病人，首先考虑完整切除原发灶及转移灶；对于无法达到根治性切除的病人，需要综合考虑肿瘤的功能状态，采取姑息性手术或者手术切除联合局部治疗等方式。
二）药物治疗 主要用于无法手术以及非根治性手术的肝转移直肠NETs病人，主要包括化疗、靶向治疗、生物治疗；奥曲肽受体介导的放射性核素治疗。

（三）复发性直肠NENs病例  目前，对于局部复发、孤立的远处转移的直肠NETs病人，在经过治疗后转为可切除病灶，如果病人体力状况允许，均可以考虑手术切除。

（四）初诊为终末期的直肠NENs病例 控制症状和延长生存是治疗目标，是以非手术治疗为主的综合治疗。整体治疗原则为：（1）G1/G2无症状、肿瘤负荷较低且疾病稳定
的病人，主要采取观察或者生长抑素类药物（SSA）治疗。（2）G1/G2 合并肝脏转移的病人，可以采取针对肝转移灶的局部治疗，需要经过MDT讨论。（3）G1/G2 没有合并肝脏转移的的直肠NENs病人，化疗和靶向治疗均不敏感，主要采取生物治疗。（4）G3直肠NENs是一类高度异质性的肿瘤，主要采取以铂类为基础的化疗方案。现有研究表明，不同类型的肿瘤在药物疗效以及预后方面均有明显差别，制定治疗方案时需要综合考虑其肿瘤形态和分化程度以及Ki-67指数。

八、直肠NENs的随访

   随访应包括生化指标(血浆CgA)、常规影像学检查( CT /MRI) 以及内镜检查。对于R0 /R1 切除的NETs ( G1 /G2)，建议每3～6个月复查CT /MRI；对于NEC( G3) 应每2～3 个月进行复查。若18～24个月后肿瘤仍然表达生长抑素受体2α，建议随访时包括生长抑素受体显像（SRS）或⁶⁸Ga的PET-CT 检查。对于G1-2患者，每年复查1次； G3患者，肿瘤 ＜2 cm者，每年复查1次；肿瘤＞2 cm者，第1年每4～6个月复查1次，以后每年复查1次。

参考文献

[1] 徐建明, 梁后杰, 秦叔逵, et al. 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)[J]. 临床肿瘤学杂志, 2016, 21(10):927-946.

[2] 戴广海, 千年松. 胃肠胰神经内分泌肿瘤多学科综合治疗协作组诊疗模式专家共识[J]. 中国实用外科杂志, 2017(01):51-52+71.

[3] Chang S , Choi D , Lee S J , et al. Neuroendocrine Neoplasms of the Gastrointestinal Tract: Classification, Pathologic Basis, and Imaging Features1[J]. Radio Graphics, 2007, 27(6):1667-1679.

[4] Rindi G, Klimstra D S, Abedi-Ardekani B, et al. A common classification framework for neuroendocrine neoplasms: an International Agency for Research on Cancer (IARC) and World Health Organization (WHO) expert consensus proposal[J]. Mod Pathol. 2018, 31(12): 1770-1786.

[5] Hirabayashi K, Zamboni G, Nishi T, et al. Histopathology of gastrointestinal neuroendocrine neoplasms[J]. Front Oncol. 2013, 3: 2.

[6] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Neuroendocrine and Adrenal Tumors（Version 1.2019). Accessed March 5, 2019.